Freitag, Juni 14, 2024

Bisphosphonate in der Therapie der postmenopausalen Osteoporose

Die Therapie mit Bisphosphonate hat sich bei Morbus Paget, Hyperkalzämie und Osteoporose wie bei postmenopausaler Osteoporose bewährt.

Nach Schätzungen der WHO leiden weltweit etwa 100–200 Millionen Menschen an Osteoporose. Frauen sind häufiger betroffen als Männer, da mit den Wechseljahren die Östrogene als ein Schutzfaktor des Knochens ausfallen. Eine von drei Frauen (verglichen mit einem von sechs Männern) über 50 Jahre tragen das Risiko, im Laufe des weiteren ­Lebens einen durch eine postmenopausalen Osteoporose bedingten Knochen- oder Wirbelbruch zu erleiden. Bisphosphonate sind heute in der Therapie der postmenopausalen Osteoporose eine der wichtigsten medikamentösen Behandlungsoptionen.



 

Volkskrankheit Osteoporose

Durch das in den letzten Jahren verbesserte Verständnis der Regulation des Knochenstoffwechsels und durch den immer größer werdenden Anteil der älteren Bevölkerung ist die Osteoporose ins Interesse medizinischer und pharmazeutischer Fachkreise gerückt. Neuere Erkenntnisse über Pathogenese und Epidemiologie sowie verbesserte Diagnosemöglichkeiten führten zu eindeutigen Fortschritten in der Entwicklung neuer medikamentöser Therapieformen der Osteoporose.

Osteoporose ist gekennzeichnet durch eine verringerte Knochendichte – laut Definition liegt sie 2,5 oder mehr Standardabweichungen unterhalb des Mittelwerts junger Erwachsener – und pathologische Veränderungen der Mikroarchitektur des Knochens. Die Festigkeit des Knochens nimmt ab, das Frakturrisiko zu.

Ca. 80% aller Osteoporose-Erkrankungen sind primäre Osteoporoseformen, den übrigen 20% liegen andere Ursachen zugrunde. Von der WHO wurde die Osteoporose in die Liste der weltweit 10 bedeutendsten Krankheiten aufgenommen, sowohl was die Krankheitsfolgen als auch die dafür aufzuwendenden Behandlungskosten betrifft.



 

Osteoporose vorbeugen und behandeln

Neben der Verhinderung dieser chronischen Krankheit durch konsequente Vorbeugung in jüngeren Jahren ist eine sachgerechte Therapie der manifesten Osteoporose das oberste Behandlungsziel. Durch entsprechende Vorbeugung und richtige und vor allem rechtzeitig einsetzende Behandlung kann die Anzahl der durch Osteoporose bedingten Knochenbrü­che sehr reduziert werden.

Die Prävention der Osteoporose beruht vor allem auf ausreichend Bewegung und Versorgung mit ­den Basisstoffen Calcium und Vitamin D. Frauen können präventiv Östrogenen und selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren (SERM) anwenden.

Die Zunahme gastrointestinaler Kalziumresorption ist auf die Wirkung der Östrogene zurückzuführen. Wichtige Therapieoption der postmenopausalen Osteoporose ist somit die Hormonersatz­therapie mit Östrogenen bzw. Gestagenen. Bei vielen Patientinnen ist diese Behandlung aufgrund verschiedener Risikofaktoren allerdings kontraindiziert.

Zur Behandlung einer bestehenden Osteoporose stehen eine Vielzahl von Wirkstoffen zur Verfügung. Durch die eingesetzten Wirkstoffen soll der Knochenaufbau durch Förderung der Osteoklasten-Aktivität stimuliert, das gebildete Osteoid mineralisiert und der Knochenabbau durch Hemmung der Osteoklasten-Aktivität gebremst werden.

Ziel jeder Therapie ist neben der Steigerung der Knochendichte die Prävention osteoporotischer Frakturen. Fluoride fördern den Knochenaufbau durch Stimulation der Osteoblasten. Allerdings besitzen sie nur eine geringe therapeutische Breite und erhöhen auch bei richtiger Anwendung nur die vertebrale Knochendichte. In den meis­ten Studien konnte keine Reduktion des Frakturrisikos nachgewiesen werden. Die Therapiedauer ist auf Grund der möglichen Entstehung von Osteomalazie zeitlich limitiert und sollte zwei bis drei Jahre nicht überschreiten.

Die Hemmung der gesteigerten Osteoklasten-Aktivität ist die wirksamste Therapieoption der Osteoporose, wofür früher ausschließlich Calcitonin zur Verfügung stand. Übelkeit oder Erbrechen als häufig auftretende Nebenwirkungen und die Down-Regulierung der Calcitonin-Rezeptoren limitieren außerdem den Einsatz. Wegen seines osteoanalgetischen Effektes wird Calcitonin vorzugsweise zur Linderung osteoporosebedingter Schmerzen eingesetzt.



 

Bisphosphonate zur Therapie bei postmenopausaler Osteoporose

Potente Osteoklastenhemmer sind die Bisphosphonate, deren erster klinische Einsatz – neben dem Einsatz als Diagnostika zur Auffindung von Knochenmetastasen – die Anwendung bei Knochenerkrankungen mit hoher Osteoklastenaktivität war. Wie beispielsweise Morbus Paget, Knochenmetastasen sowie Hyperkalzämie

Erstmals wurden Bisphosphonate bereits im Jahre 1865 synthetisiert und in Folge bei zahlreichen industriellen Prozessen – z.B. als Wasserenthärter oder Antikorrosiva – eingesetzt. Ausgangspunkt dieser Entwicklung war die Beobachtung, dass Pyrophosphat (Diphosphat) die Auflösung des Hydroxyapatits, des mineralischen Knochenhauptbestandteils, hemmt.

Während ihr Einsatz wie erwähnt zu nächst auf die Therapie des Morbus Paget und die Kontrolle der tumor­assoziierten Hyperkalzämie beschränkt blieb, umfasst das Indikationsspektrum der Bisphosphonate mittlerweile auch verschiedene Osteoporoseformen – allen voran der postmenopausalen Osteoporose.



 

Bisphosphonate – Pyrophosphat

Alle heutzutage eingesetzten Bisphosphonate leiten sich vom Pyrophosphat (P-O-P) ab und besitzen ebenso wie Pyrophosphat auf Grund der kalzium­chelatisierenden Eigenschaften eine hohe Affinität zum Knochenhydroxyapatit, woraus sich ihre hohe Spezifität für Knochengewebe erklärt. Bisphosphonate hemmen die Knochenresorption durch Beeinflussung der ­Differenzierung und der Resorptionsaktivität der Osteoklasten.

Doch Bisphosphonate beeinflussen nicht nur die Aktivität reifer Osteoklasten, sondern zeigen auch Effekte auf die Osteo­klastenbildung – reife, multinukleäre Osteoklasten werden durch Fusion aus mononukleären Vorstufen hämopoetischer Herkunft gebildet.

Typisch für alle Bisphosphonate ist die sehr geringe intestinale Resorption nach oraler Gabe, die durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme oder die Einnahme von anderen Getränken außer Wasser noch vermindert wird. Die Bioverfügbarkeit nach oraler Applikation beträgt zwischen 0,5 und 10% und unterliegt einer großen interindividuellen Variabilität.

Die Serumhalbwertzeit von Bisphosphonaten beträgt zwischen 30 Minuten und 2 Stunden. Etwa 30–70% der verabreichten Dosis lagern sich ­innerhalb der ersten Passage in den Knochen ein, der Rest wird unverändert renal eliminiert.



 

Wechselwirkungen und unerwünschte Wirkungen

Wechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen sind nicht bekannt, allerdings verringern andere oral verabreichte Arzneimittel mit mehrwertigen Kationen wie Kalziumprärate oder Antazida die Resorption der Bisphosphonate.

Zur Vermeidung von Ösophagusreizungen und zur Sicherstellung einer ausreichenden Resorption müssen Bisposphonat-Tabletten unzerkaut in großem zeitlichen Abstand zu den Mahlzeiten in aufrechter Körperhaltung mit viel Wasser eingenommen werden. Anstelle von Leitungswasser können auch Mineral- und Tafelwässer mit niedrigem Kalzium- und Magnesiumgehalt verwendet werden. Nach der Applikation sollte sich der Patient nicht wieder hinlegen.

Bei korrekter Anwendung der Bisphosphonate lassen sich deren Nebenwirkungen minimieren. Niedrigpotente Bisphosphonate sollten nicht zu hoch dosiert werden, da es ansonsten zu einer Osteomalazie in Knochenbereichen mit hohem Umsatz kommen kann.

Bei potenteren Bisphosphonaten besteht dieses Problem nicht, da eine hinreichende Osteoklasten-Hemmung bereits durch eine niedrige, unterhalb der Osteomalazie-Schwelle liegende Dosierung erreicht werden kann. Gastrointestinale Nebenwirkungen betreffen ulzerative oder erosive Ösophagitiden, Odynophagie, Dysphagie, Refluxösophagitis, ösophageale Blutungen und Ösophagusstrikturen.



Als prädisponierende Faktoren wurden die Einnahme ohne Wasser oder mit weniger als der empfohlenen Menge Flüssigkeit sowie eine aufrechte Körperhaltung für weniger als 30 Minuten nach Medikamenteneinnahme identifiziert. Bei der Mehrzahl der Patienten lag außerdem eine Störung der gastroösophagealen Anatomie oder Motilität vor. Während der Schwangerschaft und der Stillzeit sind Bisphosphonate kontraindiziert.

Auf eine Therapie mit niedrigpotenten Bisphosphonate sollten nach einer frischen Osteoporose-Fraktur auf Grund ihrer hemmenden Wirkung auf die Kallusbildung nicht eingesetzt werden. Potentere Bisphosphonate üben keinen negativen Einfluss auf die Kallusbildung aus.

Da Bisphosphonate renal eliminiert werden, muss die Dosis bei eingeschränkter Nierenfunktion reduziert werden. Weitere Nebenwirkungen sind Muskel-, Gelenks- und Knochenschmerzen, seltener Erytheme und Blutbildschädigungen.

Der Beitrag soll nur eine grundsätzlichen Überblick über Bisphosphonate geben, die jeweils eingesetzten Wirkstoffe müssen mit dem behandelnden Therapeuten erörtert werden.

Bei welchen Patientengruppen Bisphosphonate wie lange eingesetzt werden sollten, ist aufgrund der Datenlage unklar. Um seltenen, aber schwerwiegenden Nebenwirkungen zu vermeiden, sollte die Therapie mit Bisphosphonaten bei manchen Patienten laufend bewertet werden (so ein publizierter Übersichtsartikel von Mitarbeiter der FDA im »New England Journal of Medicine« 2012).

 

Fazit

Unter dem Strich sind die Bisphosphonate die weltweit am häufigsten verwendeten Medikamente zur Behandlung von Osteoporose. Die Wirkstoffe können bis zu 10 Jahre in den Knochen verbleiben, und ihre Wirkung entfalten. Die stärksten Bisphosphonate sind  Zolendronat, Risedronat, Alendronat sowie Ibandronat.

Es gibt keinen endgültigen Konsens darüber, wie lange man Bisphosphonate verwenden sollen. Dazu besteht die Empfehlung, injizierbare Bisphosphonate 3 Jahre lang zu verwenden, wenn der Patient ein geringes Risiko für Frakturen hat. Schließlich sollte man die oral verfügbaren Wirkstoffe 5 Jahre lang anwenden.




Literatur:

LeBoff MS, Greenspan SL, Insogna KL, Lewiecki EM, Saag KG, Singer AJ, Siris ES. The clinician’s guide to prevention and treatment of osteoporosis. Osteoporos Int. 2022 Apr 28. doi: 10.1007/s00198-021-05900-y. Epub ahead of print. Erratum in: Osteoporos Int. 2022 Jul 28;: PMID: 35478046.

Oliveira LG, Carneiro MLRG, Souza MPG, Souza CG, Moraes FB, Camargo FL. Osteoporosis Drug Treatment Update. Rev Bras Ortop (Sao Paulo). 2021 Oct 28;56(5):550-557. doi: 10.1055/s-0040-1714219. PMID: 34733425; PMCID: PMC8558937.

Black DM, Bauer DC, Schwartz AV, Cummings SR, Rosen CJ. Continuing bisphosphonate treatment for osteoporosis. For whom and for how long? N Engl J Med. 2012 May 31;366(22):2051-3. doi: 10.1056/NEJMp1202623. Epub 2012 May 9. PMID: 22571169; PMCID: PMC4015798.

Related Articles

Aktuell

Gummibauch – eines der typischen Symptome bei Pankreatitis

Beim Abtasten wie ein Gummischlauch: der Gummibauch ist eines der wichtigen Symptome bei akuter und chronischer Pankreatitis (Bauchspeicheldrüsenentzündung). Unter dem Strich ist der sogenannte Gummibauch...
- Advertisement -

Latest Articles

Rolle von Vitamin C bei der Produktion der Hormone und im Körper

Vitamin C spielt eine entscheidende Rolle bei der Produktion sowie der Regulation der Hormone im Körper. Neben seiner großen Rolle im Zusammenhang mit Hormone ist...

Häufig bei Reizdarmsyndrom: psychosomatische Ursachen bei Reizdarm

Das Reizdarmsyndrom zählt zu den funktionellen gastrointestinalen ­Störungen, wobei meist auch psychosomatische Ursachen bei Reizdarm bestehen. Das Reizdarmsyndrom (IBS) ist eine häufige symptombasierte Erkrankung, die...

Weichteilrheuma: Therapiestrategien bei Fibromyalgie

Aufgrund der unauffälligen serologischen und bildgebenden Ergebnisse ist die Diagnose von Weichteilrheuma beziehungsweise Fibromyalgie nicht einfach. Weichteilrheuma nennt man auch, wobei die Fibromyalgie weder eine Modeerscheinung...