Beim Vergleich der Wirkung von Proteasominhibitoren bei multiplen Myelom zeigte Carfilzomib ein besseres Gesamtüberleben verglichen mit Bortezomib.
Das Ubiquitin Proteasome System (UPS) ist ein anpassungsfähiges und fein abgestimmtes System, das das Proteostase-Netzwerk unter einer Vielzahl physiopathologischer Bedingungen aufrechterhält. Seine Dysregulation ist häufig mit dem Auftreten und Fortschreiten menschlicher Krankheiten verbunden; Daher hat sich die USV-Modulation als vielversprechender neuer Weg für die Entwicklung von Behandlungen für verschiedene relevante Pathologien wie Krebs und Neurodegeneration herausgestellt. Das klinische Interesse an der Proteasomhemmung hat nach der FDA-Zulassung von Bortezomib für ein rezidiviertes beziehungsweise refraktäres Multiples Myelom im Jahr 2003 erheblich zugenommen. Bortezomib kommt aktuell an vorderster Front zum Einsatz. Danach wurden zwei weitere Proteasom-Inhibitoren, Carfilzomib und Ixazomib, zugelassen, die vor allem bei Resistenz gegen Bortezomib für Patienten bei multiplen Myelom mit Behandlungserfahrung.
Bei einer unheilbaren Erkrankung wie dem multiplen Myelom haben Onkologen und Hämatologen das wesentliche Behandlungsziel, den Patienten ein möglichst langes Leben zu ermöglichen. Auf Basis dieser Daten wissen wir nun, dass Carfilzomib nicht nur das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu Bortezomib signifikant verlängerte, sondern ebenso das Gesamtüberleben. Dies stellt einen klinisch bedeutenden Fortschritt bei der Behandlung des rezidivierten oder refraktären multiplen Myeloms dar.
Vorteile von Carfilzomib plus Dexamethason versus Bortezomib Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom
Am Anfang des März 2017 veröffentlichten Forscher positive Ergebnisse einer geplanten Interimsanalyse zum Gesamtüberleben (overall survival, OS) aus der Head-to-Head Phase 3-Studie ENDEAVOR.
Die Studie erreichte den sekundären Endpunkt des Gesamtüberlebens und zeigte, dass Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom, die mit Carfilzomib und Dexamethason (Kd56*) behandelt wurden, um 7,6 Monate länger lebten als die mit Bortezomib behandelten Patienten. (Medianes Gesamtüberleben 47,6 Monate für Carfilzomib und Dexamethason versus 40,0 für Bortezomib, HR=0,79; 95 % KI: 0,65-0,96; p=0,01).
Der Vorteil beim Gesamtüberleben war unabhängig von einer vorangegangenen Bortezomib-Therapie (HR=0,75 bei nicht vorangegangener Bortezomib-Behandlung; HR=0,84 bei vorangegangener Bortezomib-Behandlung).
Diese Ergebnisse bestätigen die Überlegenheit von Carfilzomib gegenüber Bortezomib bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom.
Ein Überlebensvorteil beim rezidivierten oder refraktären multiplen Myelom ist nur selten nachgewiesen worden. ENDEAVOR ist die einzige Studie, in der ein Überlebensvorteil bei einem Head-to-Head-Vergleich mit einem aktuellen Standardregime gezeigt wurde. Diese Ergebnisse unterstützen weiterhin die Bedeutung von Carfilzomib als Basistherapie bei dieser Patientengruppe.
Das Bortezomib-Regime mit einer Gabe von zweimal wöchentlich 56 mg/m2 Carfilzomib ist unter anderem in der Europäischen Union auf Basis der primären Analyse des progressionsfreien Überlebens in der ENDEAVOR-Studie (1) zugelassen.
Unerwünschte Ereignisse, die im Zusammenhang mit der aktualisierten Analyse beobachtet worden waren, stimmten mit den zuvor berichteten Ereignissen aus ENDEAVOR überein. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (≥ 20%) im Carfilzomib-Arm waren Anämie, Diarrhoe, Pyrexie, Dyspnoe, Fatigue, Hypertonie, Husten, Insomnia, Infektionen der oberen Atemwege, periphere Ödeme, Nausea, Bronchitis, Asthenie, Rückenschmerzen, Thrombozytopenie und Kopfschmerzen.
Über Carfilzomib
Proteasomen spielen bei Zellfunktion und -wachstum eine wichtige Rolle, indem sie beschädigte oder nicht mehr benötigte Proteine abbauen. Carfilzomib, mit Handelsnamen Kyprolis ® blockiert Proteasomen, was zu einer gesteigerten Ansammlung von Proteinen innerhalb der Zelle führt.
In einigen Zellen kann Carfilzomib den Zelltod hervorrufen, insbesondere bei Myelomzellen, weil sie eine größere Zahl an anormalen Proteinen enthalten. Die irreversible Bindung von Carfilzomib zeigt überdies eine anhaltende Hemmung der gebundenen Enzyme.
Kyprolis ® ist in Kombination mit entweder Lenalidomid und Dexamethason oder Dexamethason allein zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit multiplem Myelom indiziert, die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben.
Literatur:
Tundo GR, Sbardella D, Santoro AM, et al. The proteasome as a druggable target with multiple therapeutic potentialities. Cutting and non-cutting edges [published online ahead of print, 2020 May 19]. Pharmacol Ther. 2020;213:107579. doi:10.1016/j.pharmthera.2020.107579
Dimopoulos MA, Moreau P, Palumbo A, et al. Carfilzomib and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (ENDEAVOR). A randomised, phase 3, open-label, multicentre study. Lancet Oncol. 2016;17(1):27-38. doi:10.1016/S1470-2045(15)00464-7
Kortuem KM, Stewart AK. Carfilzomib. Blood. 2013;121(6):893-897. doi:10.1182/blood-2012-10-459883
Moreau P, Richardson PG, Cavo M, et al. Proteasome Inhibitors in Multiple Myeloma: 10 Years Later. Blood. 2012; 120(5):947-959.
