Der Tumorsuppressor LATS wurde von Schweizer Forschern als zentraler Akteur in der Entwicklung und Behandlung von Brustkrebs identifiziert.
Wie entsteht Brustkrebs und warum sind manche Patientinnen resistent gegen etablierte Therapien? Forschende der Universität Basel haben neue Erkenntnisse zu den molekularen Prozessen im Brustgewebe gewonnen. Sie identifizierten den Tumorsuppressor LATS als zentralen Akteur in der Entwicklung und Behandlung von Brustkrebs. Die Fachzeitschrift «Nature» hat die Resultate heute veröffentlicht.
Brustkrebs ist nicht gleich Brustkrebs. Bei rund 70 Prozent der Brustkrebserkrankungen weist der Tumor Rezeptoren für das Hormon Östrogen auf. Diese Östrogenrezeptor-positiven Tumore können heute relativ gut behandelt werden. Da diese Tumore für ihr Wachstum auf Östrogen angewiesen sind, ist der Rezeptor das Ziel verschiedener Medikamente, die entweder die Östrogenexpression beeinflussen, an den Rezeptor binden oder dessen Abbau beschleunigen. Trotzdem schlägt diese Therapie bei etwa einem Drittel der Patientinnen nicht an, oder sie entwickeln dagegen Resistenzen. Was den Erfolg der Therapie bestimmt, liess sich bisher nicht genau vorhersagen, da die molekularen Vorgänge noch zu wenig verstanden sind.
Eine Gruppe von Forschern um Prof. Mohamed Bentires-Alj vom Departement Biomedizin der Universität und dem Universitätsspital Basel hat nun einen wichtigen Akteur in diesem Prozess namens LATS identifiziert. In einer umfangreichen molekularen Studie konnten sie zeigen, wie das Enzym in Zusammenarbeit mit anderen Proteinen die Entstehung und Behandlung von Brustkrebs beeinflusst.
Tumorsuppressor LATS bestimmt Zellschicksal
Die Forscher konzentrierten sich dabei auf krebshemmende Gene. Diese verhindern, dass normale Zellen krebsartig werden. Insbesondere studierten sie die Tumorsuppressoren LATS1 und LATS2. Fällt nämlich die Wirkung von LATS weg, verändern sich verschiedene Prozesse im Brustgewebe.
Ohne LATS steigt die Anzahl der sogenannten luminalen Vorläuferzellen im Epithelgewebe der Brustdrüse. Diese gelten als Ursprungszellen der meisten Formen von Brustkrebs bei Menschen. «LATS balanciert die Zellschicksale im Brustgewebe aus. Fällt es aus, verschiebt sich das Gleichgewicht und es entstehen mehr Zellen, die zu Tumoren heranwachsen können», erklärt Bentires-Alj.
Im gesunden Brustgewebe bringt LATS den Östrogenrezeptor alpha mit der Proteinabbaumaschinerie zusammen. Ohne LATS kann also der Östrogenrezeptor nicht mehr richtig abgebaut werden, was Konsequenzen für die Therapie hat. «Wir konnten zeigen, dass Krebszellen ohne LATS nicht mehr auf die Therapie mit Fulvestrant – einem Östrogen-Rezeptor-Antagonisten, der den Abbau fördert – reagierten. Sie waren resistent», so Bentires-Alj.
Das Entfernen von LATS führt ausserdem zur Stabilisierung der Proteine YAP und TAZ, die in vielen Krebsarten hochreguliert sind und die Vermehrung von Zellen antreiben. «Dadurch, dass wir jetzt genauer verstehen, wie die molekularen Prozesse im gesunden Brustgewebe zusammenspielen, verstehen wir besser, wie Krebsursprungszellen heranreifen, und warum bestimmte Tumore nicht auf Therapien reagieren», fasst der Basler Biomediziner die Erkenntnisse zusammen.
Originalartikel
Adrian Britschgi, Stephan Duss, Sungeun Kim, Joana P. Couto, Heike Brinkhaus, Shany Koren, Duvini De Silva, Kirsten D. Mertz, Daniela Kaup, Zsuzsanna Varga, Hans Voshol, Alexandra Vissieres, Cedric Leroy, Tim Roloff, Michael B. Stadler, Christina H. Scheel, Loren J. Miraglia, Anthony P. Orth, Ghislain M. C. Bonamy, Venkateshwar A. Reddy & Mohamed Bentires-Alj
The Hippo kinases LATS1 and 2 control human breast cell fate via crosstalk with Erα
Nature (2017), doi: 10.1038/nature20829