In Kombination mit Methotrexat können entzündungshemmende Makrophagen bei Rheumatoider Arthritis durch Bildung von Adenosin die Gelenkentzündungen sehr unterdrücken.
Ein neuer Therapie-Ansatz bremst bei Rheumatoider Arthritis die Entzündung in den Gelenken. Durch ein Zusammenspiel des antirheumatischen Wirkstoffs Methotrexat mit entzündungshemmenden Makrophagen erhöhen letztere die Adenosin-Produktion. Das immunsuppressive Molekül Adenosin bremst in Folge die Entzündung.
Die rheumatoide Arthritis (RA) ist durch eine unkontrollierte Entzündung der Gelenke gekennzeichnet. Diese chronische Gelenkentzündung – auch als chronische Polyarthritis bekannt – greift sehr schnell den Gelenkknorpel an und zerstört in Folge die Gelenke. Ursache ist eine Störung des Immunsystems, das außer Kontrolle gerät, überaktiv reagiert und so den eigenen Körper schadet.
Über eine Aktivierung diverser Zellen und Botenstoffe des Immunsystems kommt es zu einer entzündlichen Reaktion, wobei neben Gelenken und Muskeln auch innere Organe wie Niere, Lunge, Herz oder Leber betroffen sein können. Schmerzen, Schwellungen aber auch Fieber, Schwitzen und ein starkes Krankheitsgefühl sind symptomatisch.
Entzündungshemmende Makrophagen und Methotrexat in Kombination effektiv
An den Entzündungsprozessen bei rheumatoider Arthritis sind mehrere Immunzelltypen beteiligt, wobei Makrophagen eine ganz entscheidende Rolle spielen. Anna Ohradanova-Repic vom Zentrum für Pathophysiologie, Infektiologie und Immunologie der MedUni Wien und Kollegen haben nun eine neuartige Makrophagen-Untergruppe entdeckt und charakterisiert, die die Entzündung stark unterdrücken kann. In Kombination mit dem herkömmlichen Antirheumatikum Methotrexat könnte das künftig eine völlig neue Therapie-Option ergeben. Die Wissenschaftler entdeckten, dass nicht nur entzündungsfördernde Makrophagen (genannt M1) in Gelenken mit rheumatoider Arthritis vorhanden sind, sondern auch eine neue Population von entzündungshemmenden Makrophagen, die bei entsprechender Förderung die Gelenkentzündung hemmt. Diese neue Art von Makrophagen trägt sowohl M1- als auch M2-Merkmale. M2-Makrophagen sind für die Dämpfung und Kontrolle von Entzündungen verantwortlich und werden oft von Tumoren entführt und gezüchtet, um sich der Zerstörung durch das Immunsystem zu entziehen. Ohradanova-Repic erklärt: „Aktivierte Makrophagen, die auf ihrer Oberfläche einen spezifischen Marker namens Folatrezeptor beta (FR) tragen, sind schon länger in RA-Gelenken nachweisbar und wurden als die Entzündungsförderer angesehen. Aber als diese Makrophagen auch in Tumoren entdeckt wurden, vermuteten wir, dass ihre Rolle bei der rheumatoiden Arthritis eine andere, nämlich positive, sein könnte, da Tumormakrophagen entzündungshemmend wirken.“
Molekül Adenosin als »Treiber« fürs Umschalten von entzündungsfördernden Makrophagen auf entzündungshemmende Makrophagen
Die Forscher konnten nachweisen, dass FR-positive Makrophagen auf Gefahrenstimuli wie Krankheitserreger in unerwarteter Weise reagieren: Sie wurden nicht proinflammatorisch M1, sondern wechselten in den entzündungshemmenden M2-Zustand und unterdrückten das Immunsystem, insbesondere die T-Zellen, stark. Der dahinter liegende Mechanismus: Gefahrenreize lösen bei FR-positiven Makrophagen eine Kette von molekularen Ereignissen aus, die zur Bildung des immunsuppressiven Moleküls Adenosin führt, das die Entzündung bremst.
Darüber hinaus fanden die WissenschafterInnen heraus, dass das herkömmliche Antirheumatikum Methotrexat die Adenosin-Bildung in diesen Makrophagen fördert. Um Methotrexat punktgenau zu diesen Makrophagen zu transportieren und seine Nebenwirkungen zu reduzieren, entwickelten die Forscher eine neuartige Methotrexat-Formulierung, die die Adenosin-Produktion durch diese Makrophagen erhöht und die Entzündung in einem Arthritis-Mausmodell verhindert. Studienleiter Hannes Stockinger von der MedUni Wien dazu: „Damit betont diese Studie die Kontrolle der Adenosin-Produktion durch spezifische Makrophagen-Subgruppen als attraktives Ziel für therapeutische Maßnahmen bei immunvermittelten Krankheiten.“
Literatur:
„Frontiers in Immunology“ „Extracellular Purine Metabolism Is the Switchboard of Immunosuppressive Macrophages and a Novel Target to Treat Diseases with Macrophage Imbalances.” Ohradanova-Repic A, Machacek C, Charvet C, Lager F, Le Roux D, Platzer R, Leksa V, Mitulovic G, Burkard TR, Zlabinger GJ, Fischer MB, Feuillet V, Renault G, Blüml S, Benko M, Suchanek M, Huppa JB, Matsuyama T, Cavaco-Paulo A, Bismuth G and Stockinger H (2018) Front. Immunol. 9:852. doi: 10.3389/fimmu.2018.00852. Link:
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.00852/full
