Donnerstag, Juni 13, 2024

FIC-Proteine und FIC-Toxine

FIC-Proteine beziehungsweise ihre FIC-Toxine versetzen Bakterien in eine Art Winterschlaf und ermöglichen ihnen so das Überleben. Das schützt sie beispielsweise vor der Wirkung von Antibiotika.

 

Bereits vor drei Jahren konnten Wissenschaftler des Biozentrums der Universität Basel einen über die gesamte biologische Evolution konservierten regulatorischen Mechanismus aufklären. Dabei wird die nach wie vor weitgehend unerforschte Enzymfamilie der Fic-Proteine in einen inaktiven Grundzustand gezwungen.

Die Forscher-Teams von Prof. Christoph Dehio und Prof. Tilman Schirmer beschrieben damals in ihrer im Fachjournal Nature publizierten Arbeit, dass durch die Veränderung einer einzigen Aminosäure diese Hemmung der Enzymaktivität aufgehoben wird und planten, die potenziell tödliche Funktion der Fic-Proteine in Bakterien und höheren Lebewesen aufzuklären.

Die Forscher haben nun herausgefunden, wie Bakterien sich mithilfe eines sogenannten FIC-Toxins in einen Schlafzustand versetzen können. In der aktuellen Ausgabe von „Cell Reports zeigt das Expertenteam um Dehio und Schirmer den genauen Wirkmechanismus und erklären, wieso ihre Entdeckung neue Einblicke in die Evolution von Krankheitserregern gibt.

 

Fic-Proteine kommen in den meisten Lebensformen vor

Fic-Proteine kommen in den meisten Lebensformen vom einfachen Bakterium bis zum Menschen vor. Bisher wurden nur wenige Vertreter dieser Proteinfamilie mit seinen etwa 3000 Mitgliedern untersucht. Fic-Proteine sind Enzyme, die andere Proteine durch das Anheften einer Adenosinmonophosphat-Gruppe – AMP, Teil des wichtigen Energieträgers ATP – chemisch verändern. Diese als AMPylierung bezeichnete Reaktion modifiziert gezielt die Funktion der Zielproteine.

Am besten untersucht ist die Funktion der Fic-Proteine von krankheitserregenden Bakterien, die in die Wirtszelle eingeschleust werden, um dort zelluläre Signalproteine zum Vorteil des Krankheitserregers zu verändern. Die Mehrheit der Fic-Proteine entfaltet aber vermutlich ihre Wirkung unmittelbar in der Zelle, in der sie produziert werden.

Die Forscher konnten zeigen, dass ein Aminosäurerest – ein sogenannter Glutamat-Finger – in das aktive Zentrum von Fic-Proteinen hineinragt, eine produktive Bindung des ATP verhindert und so den inaktiven Grundzustand dieser Enzyme erklärt.

Erstaunlicherweise ist es dabei unerheblich, ob der hemmende Aminosäurerest Teil des Fic-Proteins selbst oder aber Teil eines separaten Proteins – auch Antitoxin genannt – ist. Erst wenn dieser Glutamat-Finger durch Veränderung des Erbguts zurechtgestutzt wird oder das ganze Antitoxin entfernt wird, erwacht die Aktivität des Enzyms – mit teilweise drastischen Konsequenzen für die betroffenen Zellen. So stellen bakterielle Zellen das Wachstum ein, während menschliche Zellen sogar sterben können.

Dieser Durchbruch gelang den beiden Forschungsgruppen durch die Kombination von Methoden aus der Mikrobiologie, Zellbiologie, Strukturbiologie und Bioinformatik. Atomare räumliche Strukturen von Fic-Proteinen wurden mittels Röntgenkristallografie durch die Schirmer-Gruppe an der Swiss Light Source (Villigen PSI) bestimmt und liessen die detaillierte Geometrie des aktiven Zentrums des Enzyms mit dem hemmenden Glutamat-Finger erkennen.

Die Gruppe von Dehio konnte durch Kombination von Funktionsstudien und Mutagenese die hemmende Rolle dieses Glutamat-Fingers nachweisen und durch umfangreiche Proteinsequenzvergleiche die allgemeine Bedeutung der Entdeckung aufzeigen.

 

Die aktuelle Untersuchung zeigt, dass FIC-Proteine den Bakterien eine erstaunliche Überlebensstrategie bietet

Für viele Gifte gibt es Gegengifte, die die Wirkung des Giftes wieder aufheben. Ganz ähnlich funktionieren sogenannte Toxin-Antitoxin-Systeme in Bakterien: Solange die Zelle ein Antitoxin produziert und dadurch das Toxin neutralisiert, wächst sie normal. Sobald das Antitoxin aber abgebaut wird, ausgelöst beispielsweise durch widrige Lebensbedingungen, wird das Toxin wirksam und hemmt wichtige zelluläre Vorgänge.

Diese Systeme wirken daher wie ein Schalter, der in das bakterielle Wachstum eingreift und die Zellen in eine Art Schlafzustand versetzt, in dem sie zum Beispiel vor der Wirkung von Antibiotika geschützt sind. Die Baseler Wissenschaftler entdeckten nun einen weiteren, neuen Wirkmechanismus von Toxinen aus der Gruppe der FIC-Proteine.

 

FIC-Proteine enthalten FIC-Toxin, die Bakterien in den Schlafmodus versetzen

In der Bakterienwelt sind Toxin-Antitoxin-Systeme weit verbreitet. Meist hemmen die Toxine die Proteinbildung oder die Energieversorgung des Bakteriums. Die Forscher um Dehio haben nun solche Toxine erstmals unter den über den gesamten Stammbaum des Lebens verbreiteten FIC-Proteinen entdeckt und konnten zeigen, dass diese über Veränderungen an der DNA wirken.

Demnach modifizieren die FIC-Toxine zwei Zielproteine, sogenannte Topoisomerasen, die der DNA der bakteriellen Zelle ihre charakteristische verdrillte Form geben und deren räumliche Struktur überwachen. Durch die neuen Toxine wird deren Aktivität komplett herunter gefahren.

„Man kann sich das so vorstellen, als ob bei den Topoisomerasen der Stecker gezogen wird“, erklärt Alexander Harms, Erstautor und Fellowships For Excellence-Stipendiat des Biozentrums. Dadurch kommt es rasch zu massiven Veränderungen der Raumstruktur der DNA, wodurch die Bakterien in eine Art Schlafzustand fallen.

 

Neue Einblicke in die Evolution von Krankheitserregern

FIC-Proteine besitzen ein breites Spektrum an molekularen Aktivitäten. Bis jetzt wurde zumeist an FIC-Proteinen geforscht, die von krankheitserregenden Bakterien als Virulenzfaktoren in Wirtszellen injiziert werden. In ihrer aktuellen Studie haben die Forscher nun erstmals eine Funktion von entwicklungsgeschichtlich ursprünglicheren FIC-Proteinen zeigen können, die ihre Wirkung noch in Bakterienzellen selbst entfalten. Diese Entdeckung könnte dabei helfen, nachzuvollziehen, wie Krankheitserreger und ihre Werkzeuge in der Evolution entstehen.

Als Nächstes möchte das Forscher-Team von Prof. Dehio nun die evolutionäre Verbindung von diesen ursprünglichen FIC-Toxinen zu den FIC-Proteinen aufklären, die von verschiedenen Erregern in Wirtszellen eingeschleust werden.

Quellen:

Alexander Harms, Frédéric Valentin Stanger, Patrick Daniel Scheu, Imke Greet de Jong, Arnaud Goepfert, Timo Glatter, Kenn Gerdes, Tilman Schirmer & Christoph Dehio: Adenylylation of Gyrase and Topo IV by FicT Toxins Disrupts Bacterial DNA Topology. Cell Reports (2015).

Philipp Engel, Arnaud Goepfert, Frédéric V. Stanger, Alexander Harms, Alexander Schmidt, Tilman Schirmer & Christoph DehioAdenylylation control by intra- or intermolecular active-site obstruction in Fic proteins, Nature, published online 22 January 2012; doi: 10.1038/nature10729

https://www.unibas.ch/de/Aktuell/News/Uni-Research/FIC-Proteine-versetzen-Bakterien-in-den-Winterschlaf.html

http://www.laborpraxis.vogel.de/bioanalytik-pharmaanalytik/articles/345784/

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