Mittwoch, Februar 28, 2024

Wie Krebszellen ableben

Wie Krebszellen ableben, wie sie sich dagegen wehren, konnte durch die detaillierte Untersuchung eines Enzyms –Protease Cathepsin L – herausgefunden werden.

 

Freiburger Forscher entschlüsseln Mechanismen, mit denen Tumore bei Stress ihr eigenes Wachstum fördern – ein Enzym, das Tumorwachstum fördert, sammelt sich in gestressten Krebszellen verstärkt an. Das hat die Gruppe des Freiburger Molekularmediziners Prof. Dr. Thomas Reinheckel zusammen mit der Freiburger Biochemikerin Prof. Dr. Sabine Rospert sowie mit Prof. Dr. Elmar Stickeler und Dr. Peter Bronsert vom Universitätsklinikum Freiburg herausgefunden. Das Team hat die Forschungsergebnisse in der Fachzeitschrift „Journal of Biological Chemistry“ veröffentlicht.

Wenn ein Tumor beginnt Metastasen zu streuen, um neue Tumore an anderen Stellen zu bilden, ist dies für ihn eine kritische Phase in der Entwicklung. Dieser Prozess bedeutet für Krebszellen Stress, denn der Wirtskörper versorgt große Tumore währenddessen mangelhaft mit Nährstoffen und Sauerstoff. Viele Krebszellen stellen daher die Produktion von neuen Proteinen ein und schaffen es nicht, in einen metastasenbildenden Zustand zu wechseln. Einige jedoch sind trotzdem in der Lage, bestimmte Enzyme herzustellen, die ihr weiteres Wachstum und die Bildung von Metastasen fördern.

Das Protein, das die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler in ihrer Studie untersucht haben, ist die Protease Cathepsin L. Wenn bei Brustkrebs-Patientinnen ein hoher Spiegel dieses Enzyms vorliegt, vergrößert dies die Häufigkeit, dass sich Metastasen bilden, und die Überlebensrate verringert sich. Stressbedingungen veranlassen Tumorzellen dazu, die Produktion der meisten Proteine herunterzufahren. Auf diese Weise sparen sie Energie, vor allem indem sie die energieintensive Umwandlung des in der mRNA kodierten Bauplans in das entsprechende Protein hemmen. Die Wissenschaftler stellten jedoch fest: Auch wenn Krebsgewebe und -zellen von Mäusen und Menschen erhöhten Stressbedingungen ausgesetzt waren, blieb ein hoher Spiegel von Cathepsin L in ihnen erhalten.

Um den Grund dafür herauszufinden, untersuchte das Forschungsteam die Verbindung von verschiedenen mRNA zu so genannten Polyribosom-Komplexen. Die Komplexe bestehen aus mRNA und mehreren Ribosomen, die Proteine aus der mRNA herstellen. Diese Fließband-Fertigung stellt sicher, dass aus einem einzigen mRNA-Molekül eine große Proteinmenge effizient hergestellt werden kann. Die Forschenden zeigten, dass die Cathepsin-L-mRNA durchgehend mit den Polyribosom-Komplexen verbunden ist – auch unter Stressbedingungen, wenn die Produktion anderer Proteine eingestellt wurde. Dieser Vorteil von Cathepsin-L-mRNA schien davon abzuhängen, wo in der Zelle sich Cathepsin L befindet. In einer gestressten Zelle formen sich bestimmte Ansammlungen von inaktiven Proteinen und mRNA, denen die Cathepsin-L-mRNA ausweicht und so zur Proteinsynthese zur Verfügung steht.

Quelle: Martina Tholen, Julia Wolanski, Britta Stolze, Marco Chiabudini, Mieczyslaw Gajda, Peter Bronsert, Elmar Stickeler, Sabine Rospert, and Thomas Reinheckel (2015). Stress-resistant Translation of Cathepsin L mRNA in Breast Cancer Progression. Journal of Biological Chemistry 290.25.

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