Biosimilars und Biologika

Halten Biosimilars – die neuen „Kopien“ der Biologika – was sie medizinisch versprechen, und entlasten sie unser Gesundheitssystem auch finanziell?

Biologika sind Arzneistoffe, die mit Mitteln der Biotechnologie zum Beispiel mit gentechnisch veränderten Organismen hergestellt werden. Inzwischen sind in Deutschland 13 Biologika für rheumatologische Indikationen zugelassen. Die Einführung der Biologika hat die Therapiemöglichkeiten chronisch-entzündlicher rheumatischer Erkrankungen deutlich erweitert. Diese Therapien bedürfen einer sorgfältigen Überwachung wegen potenzieller unerwünschter Wirkungen. Ihr Einsatz ist jedoch mit hohen direkten Kosten von über einer Milliarde Euro (Arzneimittelreport 2013) verbunden. Dies zeigt, dass hier ein erheblicher Kostendruck entstanden ist.

Für die ersten Biologika wie Rituximab, Infliximab und Etanercept sowie demnächst auch Adalimumab läuft der Patentschutz in absehbarer Zeit ab oder ist in einigen Europäischen Staaten schon abgelaufen. Entsprechend haben Firmen begonnen, sogenannte Biosimilars zu entwickeln, deren Gensequenz nahezu identisch mit der des Mutterprodukts ist. Da in der Synthese dieser Proteine in den Mutterzellen wie bei jedem Protein jedoch verschiedene posttranskriptionelle, damit Gensequenz-unabhängige Modifikationen wie Glykosilierung auftreten können und die exakten Herstellungsmethoden des Originalpräparats nicht publiziert sind, ist nicht gewährleistet, dass Biosimilars mit dem Originalpräparat exakt identisch sind, daher die Bezeichnung Biosimilars. Solche posttranskriptionellen Modifikationen eines Proteins können zur Entstehung veränderter antigener Eigenschaften des Proteins beitragen und damit zum Beispiel zur Entwicklung von gegen das Protein gerichteter Antikörper oder allergischer Reaktionen – das trifft allerdings auch auf die Originalpräparate zu (batch to batch variability). Eine Übersicht über die in Europa zugelassenen Biosimilars und deren Referenzprodukte sind über den Verband der Forschenden Pharmaunternehmen (VfA) einzusehen.

Die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie schließt sich der Meinung der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft an und unterstützt die Einführung und Verwendung von Biosimilars gerade auch angesichts der enormen Kosten, die mit biologisch hergestellten Medikamenten verbunden sind. Allerdings ist es zwingend notwendig, in der Lage zu sein, auch seltene und unerwartete Nebenwirkungen von Biosimilars registrieren und dokumentieren zu können. Dies impliziert die Notwendigkeit, dass bei Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen diese dem Produkt, also Original oder Biosimilar, exakt zugeordnet werden können. Dafür ist aber die Angabe der Chargenbezeichnung und die Nennung des Namens des Arzneimittels erforderlich, da unterschiedliche biologische Wirkstoffe mit identischen Wirkstoffnamen – wie oben dargelegt – ein unterschiedliches Nebenwirkungsprofil aufweisen könnten. Diese Vorgabe der oben genannten Richtlinie ist unglücklicherweise bei der Umsetzung in deutsches Recht lediglich als Auflagenbefugnis der Bundesoberbehörde im Sinne einer „Kann-Bestimmung“ erfolgt, sodass bei ungenügender Dokumentation die Rückverfolgung und die Identifikation des exakten biologischen Arzneimittels nicht möglich sind. Ein pragmatischer Ansatz wäre die grundsätzliche Meldung einer möglichen Nebenwirkung in Kombination mit dem Handelsnamen des Präparats.

Daher ist konsequenterweise zu fordern:

a) Jedes Biologikum muss einen unterschiedlichen internationalen Freinamen haben (INN= international non-proprietary name), es dürfen also zum Beispiel nicht alle Infliximab-Biosimilars als Infliximab firmieren und so rezeptiert werden (dies deckt sich mit einer Initiative der WHO: http://gabionline.net/http://gabionline.net/Biosimilars/General/WHOproposal-offers-clarity-for-biosimilarnomenclature?utm_source=GONL4&utm_campaign=ff439d46ad-GONL+V14H14-4&utm_medium=email&utm_term=0_c68e980169-ff439d46ad-167496025).

b) Apotheker dürfen nicht ohne Wissen des Arztes und/oder ohne Anordnung des Arztes vom Originalpräparat auf ein Biosimilar oder umgekehrt umstellen. Dies gilt auch für parallele Entwicklungen durch den Originalhersteller. Dafür ist auch laut Europäischer Pharmakovigilanz-Richtlinie die zusätzliche Angabe der Chargennummer erforderlich.

c) Nebenwirkungen müssen in zentralen Registern genau dokumentiert und einem Biologikum (Originalpräparat, Biosimilar) genau zugeordnet werden können. Ein langfristiger Lösungsweg wäre unter anderem, dass auch Biosimilar-Hersteller angehalten werden, ihre Datensammlung der mit ihren Produkten behandelten Patienten in zentrale Register wie dem Deutschen RABBIT-Register einzugeben – mit der Möglichkeit einer exakten und nachvollziehbaren Identifizierbarkeit des verwendeten Produkts.

d) Solange keine Langzeitdaten zu spezifischen Indikationen vorliegen, ist auch ein unkontrollierter Produktwechsel mit jeder Verordnung zwischen Original und/oder unterschiedlichen Biosimilars zu vermeiden, um die Immunogenität der verschiedenen Bioprodukte bei unterschiedlichen Herstellungsprozessen möglichst gering zu halten. Bezüglich der Immunogenität durch einen Wechsel vom Original zum Biosimilar und vice versa gibt es erst kleinere Studien, die im Kurzzeitverlauf keine Änderung der Immunogenität nahe legten (Yoo DH et al. Efficacy and safety of CT-P13 (infliximab biosimilar) over two years in patients with rheumatoid arthritis: comparison between continuing with CT-P13 and switching from infliximab to CTP13 [abstract no. L15] ACR/ARHP Annual Meeting 2013).

e) Einen unkontrollierten Wechsel zwischen Biologika (interchangeability) aus Kostengründen lehnt die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie zum jetzigen Zeitpunkt ab, dies bezieht sich auf einen durch Kosten begründeten Präparatwechsel zwischen verschiedenen TNF-alpha-Biologika genauso wie zwischen Biologikaklassen (zum Beispiel von einem nicht-TNF-alpha-Biologikum-Original auf ein TNF-alpha-Biosimilar), da das Ansprechen auf verschiedene Biologika auch bei den Originalpräparaten variiert.

f) Darüber hinaus sehen wir einen Wechsel von einem Originalpräparat auf ein Biosimilar, das im Zulassungsverfahren nur in einer rheumatologisch fachfremden Indikation getestet wurde (zum Beispiel Rituximab bei NHL) als problematisch an, solange keine Langzeitdaten dieser Biosimilars in rheumatologischen Kernindikationen vorliegen, da die immunologischen Pathomechanismen und die Begleitmedikation (und damit die Immunogenität des Biologikums) die Sicherheit und Langzeiteffizienz unterschiedlich beeinflussen können.

g) Schließlich lehnen wir auch erzwungene Verordnungsquoten von Biosimilars zum jetzigen Zeitpunkt und in jeglicher Form ab, solange die oben geforderten Langzeitdaten in pharmazeutisch unabhängigen Zentralregistern (wie zum Beispiel dem Deutschen RABBIT-Register) für Biosimilars nicht vorliegen.

Quelle:

Statement von Professor Dr. med. Hanns-Martin Lorenz, Oberarzt und Leiter der Sektion Rheumatologie am Universitätsklinikum Heidelberg, Medizinisch-wissenschaftlicher Leiter des Acura-Rheumazentrums in Baden-Baden anlässlich der Vorab-Pressekonferenz zum 44. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh), Mittwoch, 24. August 2016, 12 bis 13 Uhr, Berlin.

Hanns-Martin Lorenz Jürgen Braun, Klaus Krüger, Matthias Schneider: Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie zur Einführung und Gebrauch von Biosimilars in der Therapie entzündlich-rheumatischer Erkrankungen.