Die Entdeckung der Notch-1 Mutation soll beim seltenen anaplastisch-großzelligen Lymphom einen raschen Einsatz der Gamma-Sekretase-Inhibitoren als personalisierte Medizin ermöglichen.
Das seltene anaplastisch-großzellige Lymphom (ALCL) tritt vorwiegend bei Kindern und jungen Menschen auf. Wobei etwa ein Viertel der Erkrankten einen Rückfall nach der Chemotherapie erleidet. Ein internationales Forschungsteam konnte nun in präklinischen Untersuchungen eine Mutation des Proteins Notch zeigen, die den Tumor auslöst. Weil Notch-1 durch einen speziellen Proteinkomplex aktiviert wird, liegt es nahe, den Mechanismus durch Gamma-Sekretase-Inhibitoren medikamentös zu unterbinden.
Anaplastisch-großzelliges Lymphom (ALCL)
Das anaplastisch-großzellige Lymphom (ALCL) ist ein malignes T-Zell-Lymphom aus der Gruppe der Non-Hodgkin-Lymphome, an dem vorwiegend Kinder und Jugendliche erkranken. Rund zehn bis fünfzehn Prozent der kindlichen Lymphome sind ALCL-Lymphome, und es gibt auch Hinweise, dass in seltenen Fällen Brustimplantate die Entstehung dieses Lymphoms begünstigen können. Beim ALCL-Lymphom exprimiert das Onkogen namens „Anaplastische Lymphom-Kinase“ (ALK) in anomaler Weise, wodurch ein aggressiver Tumor entsteht. Als Standardtherapie wird eine Chemotherapie aus einer Kombination von vier Medikamenten, das CHOP-Schema, angewandt, jedoch gelingt die Heilung oft nicht vollständig, die Rückfallquote beträgt 25 Prozent. Bei Rezidiven schlägt die CHOP-Therapie allerdings zumeist gar nicht mehr an.
Gamma-Sekretase-Inhibitoren gegen Tumor-fördernde Mutation im Protein Notch-1
Ein Forschungsteam um den Molekularpathologen Lukas Kenner vom Department für experimentelle und Labortierpathologie der MedUni Wien sowie der Molekularbiologin Suzanne Turner, die an der University of Cambridge und der Masaryk-Universität Brno lehrt, untersuchte nun Gewebematerial von PatientInnen mit ALCL-Lymphom histologisch und am Mausmodell. Um die Pathologie dieser Lymphomerkrankung zu verstehen und neue Angriffspunkte für die Therapie auszumachen, wurde eine Whole-Exome Sequenzierung (WES) der anaplastischen Lymphom-Kinase ALCL durchgeführt.
Dabei entdeckten die Forschenden eine Tumor-fördernde Mutation im Protein Notch-1, das durch den Proteinkomplex Gamma-Sekretase aktiviert wird. Diese Beobachtung lässt den Schluss zu, dass die Gabe von Gamma-Sekretase-Inhibitoren (GSI) als Wirkstoff im Sinn einer „Targeted Therapy“ auch in Kombination mit einem ALK-Inhibitor therapeutische Erfolge aufweisen könnten. Ein weiterer Vorteil wäre die bessere Verträglichkeit als die Chemotherapie, weshalb die Entwicklung einer neuen Primärtherapie ebenso wünschenswert wäre wie eine Zweitlinientherapie im Fall eines Rezidivs.
Literatur:
Larose H, Prokoph N, Matthews JD, Schlederer M, Högler S, Alsulami AF, Ducray SP, Nuglozeh E, Fazaludeen FMS, Elmouna A, Ceccon M, Mologni L, Gambacorti-Passerini C, Hoefler G, Lobello C, Pospisilova S, Janikova A, Woessmann W, Damm-Welk C, Zimmermann M, Federova A, Malone A, Smith O, Wasik M, Inghirami G, Lamant L, Blundell TL, Klapper W, Merkel O, Burke GAA, Mian S, Ashankyty I, Kenner L, Turner SD. Whole Exome Sequencing reveals NOTCH1 mutations in anaplastic large cell lymphoma and points to Notch both as a key pathway and a potential therapeutic target. Haematologica. 2020 Apr 23:haematol.2019.238766. doi: 10.3324/haematol.2019.238766. Epub ahead of print. PMID: 32327503.
Quelle:
