In der Forschung der Alzheimer-Krankheit und von Demenz gab es bis heute kein richtigen Durchbruch, aber durchaus Hoffnung machende neue Erkenntnisse.
Insgesamt gibt es viele Millionen Demenzpatienten in unseren Breiten. Für die Behandlung werden Milliarden Euro ausgegeben. Und zwar ohne dass bislang befriedigende krankheitsmodifizierende Therapieerfolge zu verzeichnen wären. Hierzu ist auch in der Forschung zu Demenz und speziell Alzheimer bis heute kein großer Durchbruch gelungen. Doch neue Erkenntnisse in der Alzheimer-Forschung zeigen da und dort durchaus vielversprechende Fortschritte.
Am häufigsten ist die Alzheimer-Demenz. Eine Studie führte zu der Erkenntnis, dass sich nicht alle Alzheimer-Erkrankungen „über einen Kamm scheren lassen“. Demnach könnten auch nur personalisierte Therapieansätze vielversprechend sein. Eine weitere wegweisende Untersuchung zeigte, dass Glutamat die Alzheimer-Demenz katalysieren kann. Die Studie bringt damit einen altbekannten „Player“ ins Spiel.
Demenzen nehmen weiter zu
Demenzen nehmen exponentiell mit dem Lebensalter zu. Bis zu 10% der über 65-Jährigen und bis zu 40% der über 80-Jährigen leiden an einer Demenz. Demenzen sind chronische Erkrankungen, die zu kognitiven Störungen, Verhaltensauffälligkeiten und anderen, beispielsweise neuropsychiatrischen Symptomen führen.
Alzheimer-Plaques aus Beta-Amyloid
Die Mehrzahl der Betroffenen hat eine Alzheimer-Erkrankung (AD), die typischerweise durch spezielle Gehirnveränderungen gekennzeichnet ist. Das heisst, dass die neuropathologischen Merkmale routinemäßig erst in der Autopsie nachweisbar sind. Dies sind eiweißhaltige Ablagerungen (Proteinaggregate) im Gehirn, sogenannte Alzheimer-Plaques aus Beta-Amyloid (Aβ) sowie Neurofibrillen (Fasern) aus Tau-Protein.
Ein Teil der Patienten mit typischen klinischen Alzheimer-Kriterien hat bei autoptischen Untersuchungen jedoch keine Alzheimer-typische Gehirnpathologie mit Amyloid- oder Tau-Deposition.
Neue Erkenntnisse in der Alzheimer-Forschung zur Diagnostik
Für die klinische Diagnostik zu Lebzeiten gibt es neuropsychologische Tests der kognitiven Leistungsfähigkeit, die Gedächtnisstörungen und Abbau anderer Hirnleistungen nachweisen können. Die Diagnostik muss primäre Demenzformen (wie Alzheimer) vor allem von seltenen, sekundären Formen abgrenzen, die potenziell gut behandelbar und reversibel sind (z. B. Hormon- oder Stoffwechselstörungen, Entzündungen, Alkoholmissbrauch, Mangelerkrankungen oder Vergiftungen).
Die Alzheimer-Diagnostik wird dadurch erschwert, dass die Erkrankung verschiedene Subtypen umfasst, die mit unterschiedlichen klinischen Merkmalen und Verläufen einhergehen. Diese Heterogenität beinhaltet den frühen oder späten Beginn (vor oder nach dem 65. Lebensjahr) sowie atypische Formen, die nicht mit den klassischen Symptomen der Gedächtnisstörungen beginnen, sondern beispielsweise mit Sprach- oder Bewegungsstörungen, Veränderungen der Sinneswahrnehmungen, des Verhaltens (z. B. Impulsivität) oder Stimmungsschwankungen.
Jeder fünfte Patient hat eine atypische Alzheimer-Krankheit, die oft nicht erkannt wird
Eine rezente Studie untersuchte die Heterogenität der kognitiven Störungen bzw. das kognitive Profil bei fast 5.000 Patienten mit möglicher Alzheimer-Demenz (gemäß den Einschlusskriterien für Studien zur typischen AD) mit milder bis moderater Ausprägung. Die Forschenden wollten evaluieren, ob das kognitive Profil immer systematisch zum Verlauf und den neuropathologischen Merkmalen der Erkrankung passt.
Dazu hat man Ergebnisse neuropsychologischer Tests (n=4.711) des U.S.-amerikanischen „National Alzheimer’s Coordinating Center“ erfasst und nach Ein- und Ausschlusskriterien für klinische Alzheimer-Studien sortiert. Identifiziert wurden kognitive Störungsmuster bei Patienten mit gesicherter Alzheimer Demenz (n=800) sowie in der Gesamtpopulation (ohne Autopsie). Die Zusammenhänge von kognitiven Profilen, klinischen Merkmalen und der Geschwindigkeit des kognitiven Abbaus wurden statistisch ausgewertet.
In der Autopsie-gesicherten Kohorte hatten fast 80% der Patienten (79,6%) AD-typische kognitive Profile (größere Beeinträchtigung des Gedächtnisses bzw. der Erinnerungsleistungen als andere kognitive Störungen) – 20% hatten ein atypisches Profil (d. h. vergleichbar schwere Störungen in allen kognitiven Bereichen). Die Ergebnisse in der Gesamtpopulation (ohne Autopsie) waren ähnlich:
- AD-typische kognitive Profile in 79,8%,
- atypische in 20,2%.
In der Validierungsgruppe hatten 71,8% AD-typische kognitive Profile und 28,2% atypische. Patienten mit atypischen Profilen waren jünger, häufiger männlich, die globale Demenz war weniger schwer, die Depressivität dagegen war höher, der genetische Alzheimer-Risikofaktor „Apolipoprotein-E4“ war seltener und die neuropathologischen Merkmale im Autopsie-Befund schwächer ausgeprägt (niedrigeres sogenannte Braak-Stadium) und der kognitive Verfall verlief langsamer.
Die Ergebnisse unterstützen zunächst einmal die Bedeutung der Diagnostik bzw. Diagnosesicherung gerade auch bei jüngeren Demenzpatienten und bei Auftreten untypischer Symptome, denn auch dann liegt oft eine Alzheimer-Erkrankung vor.
Die bisherige Demenz-Forschung hat nicht nach Alzheimer-Typ stratifiziert. Das kann eine mögliche Erklärung dafür sein, dass man die Endpunkte nicht erreichen konnte.
„Die meisten Alzheimer-Studien berücksichtigen bisher die ausgeprägte Heterogenität der Erkrankung nicht. Was aber vor dem Hintergrund verschiedener Prognosen und möglicher unterschiedlicher Therapieantworten von großer Bedeutung sein kann“, erklärt Prof. Dodel weiter. „Gerade bei Therapiestudien kann das schnell zu einer Verwässerung der Ergebnisse führen. Konkret kann das im Extremfall bedeuten, dass Tau-Therapiestudien nur dann positiv ausfallen könnten, wenn man Patienten mit typischer Erkrankung einschließen würde.
Für künftige Studien scheint es daher sinnvoll, hinsichtlich der Besonderheiten bei Alzheimer-Patienten mit klassischem und atypischem Verlauf zu stratifizieren. Dies kann beispielsweise die Wahl der Kontrollparameter oder die Nachbeobachtungsdauer betreffen. Die Überlegungen könnten sogar so weit reichen, dass verschiedene Alzheimer-Formen eines Tages unterschiedlich behandelt werden.“ Dies ist aber auch für den klinischen Alltag nicht unwichtig. Beispielsweise welchen Patienten man zukünftig Cholinesterasehemmer oder Memantin verschreibt.
Die Alzheimer Forschung hat zu Glutamat vielversprechende neue Erkenntnisse gewonnen
Seit vielen Jahrzehnten bringt die Forschung immer wieder Glutamat mit neurologischen Krankheiten wie auch Alzheimer Demenz in Verbindung. Nun hat eine aktuelle tierexperimentelle Forschung den Pathomechanismus analysiert, wie Glutamat eine Alzheimer-Erkrankung katalysieren kann.
Es ist bekannt, dass die Alzheimer-Krankheitssymptome durch eine beta-Amyloid (Aβ) -abhängige Nervenzellüberaktivität ausgelöst werden. Eine neue tierexperimentelle Studie [4] mit transgenen Mäusen, die beta-Amyloid-Ablagerungen aufweisen, zeigt nun, dass die neuronale Hyperaktivität mit einem gestörten „Glutamat-Reuptake“ beginnt: Glutamat ist ein körpereigener Botenstoff im Gehirn (Neurotransmitter), der erregende Wirkung auf Nervenzellen (Neuronen) hat.
Wenn ein Neurotransmitter die Aufgabe der Signalübertragung von Nervenzelle zu Nervenzelle erfüllt hat, wird er normalerweise aus dem synaptischen Spalt zwischen den Nervenfasern wieder ins Zellinnere aufgenommen. Bei fehlender Glutamat-Wiederaufnahme (sogenanntem Reuptake) kommt es aber zu einer Dauererregung der Zelle. Diese Dauererregung wird später dann auch, wie die Studie zeigte, durch beta-Amyloid aufrechterhalten, Glutamat katalysierte in diesem Experiment aber den Krankheitsprozess.
Die Studie konnte nachweisen, dass ein Überschuss an Glutamat im Gehirn ausreicht, um die β-Amyloid abhängige Neuronenüberaktivität anzukurbeln. Die zitierte tierexperimentelle Studie ist sehr bedeutsam. Denn neue Erkenntnisse zur Forschung mit Glutamat lassen dieses als „altes“ und „neues“ Therapieziel zur Behandlung und möglicherweise Prophylaxe der Alzheimer-Erkrankung vermuten.
Literatur:
Kirabali T, Rust R, Rigotti S, Siccoli A, Nitsch RM, Kulic L. Distinct changes in all major components of the neurovascular unit across different neuropathological stages of Alzheimer’s disease [published online ahead of print, 2020 Aug 31]. Brain Pathol. 2020;10.1111/bpa.12895. doi:10.1111/bpa.12895
Soria Lopez JA, González HM, Léger GC. Alzheimer’s disease. Handb Clin Neurol. 2019;167:231-255. doi: 10.1016/B978-0-12-804766-8.00013-3. PMID: 31753135.
Qiu Y, Jacobs DM, Messer K et al. Cognitive heterogeneity in probable Alzheimer disease: Clinical and neuropathologic features. Neurology 2019 Aug; 93 (8): e778-e790
Hacke, Werner (Hrsg.) Neurologie. Springer-Verlag 2016. S. 648 ff.
Zott B, Simon MM, Hong W et al. A vicious cycle of β amyloid-dependent neuronal hyperactivation. Science. 2019 Aug; 365 (6453): 559-65
Quelle: Deutsche Gesellschaft für Neurologie
https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/038-013l_S3-Demenzen-2016-07.pdf
