Erstmals wurde nachgewiesen, dass die LYN Kinase spielt bei der Entstehung eines für das Tumorwachstum geeigneten Mikromilieus eine entscheidende Rolle.
Seit einigen Jahren werden in der Therapie von Leukämien und anderen Krebserkrankungen erfolgreich sogenannte Inhibitoren eingesetzt, die bestimmte biologische Prozesse im Körper verlangsamen, hemmen oder ganz blockieren können. Dank der Inhibitoren gibt teilweise Erfolge – wie aber genau der Wirkmechanismus auf Zellebene abläuft, wurde bislang nicht verstanden. Einer Forschergruppe der Uniklinik Köln ist es jetzt gelungen, die molekularen Mechanismen im Mikromilieu der Tumorzellen nachzuweisen – im Fall der Chronischen Lymphatischen Leukämie (CLL). Die Studie zur Rolle der LYN Kinase wurde nun in dem renommierten amerikanischen Wissenschaftsmagazin „Cancer Cell“ veröffentlicht.
Als die Erstautorin der Arbeit, Dr. Phuong-Hien Nguyen, 2009 nach ihrem Biologiestudium in die Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Michael Hallek kam, lautete das übergeordnete Ziel ihrer Forschung, den Überlebensprozessen der CLL auf mikrobiologischer Ebene auf die Spur zu kommen. Der Direktor der Klinik I und Leiter der CLL-Studiengruppe an der Uniklinik Köln wollte insbesondere die B-Zell-Rezeptoren-vermittelte Signalkette und hier insbesondere die Rolle der LYN Kinase verstehen, da diese voraussichtlich eine wichtige Rolle für das Überleben von CLL-Tumorzellen spielt.
„In Experimenten haben wir deshalb die LYN Kinase in CLL-Zellen ausgeschaltet und in spezielle CLL-transgene Mäuse transplantiert“, beschreibt Mitautor Prof. Hallek, die erste Herangehensweise. Überraschenderweise zeigten diese Mäuse trotzdem ein weiteres Voranschreiten der CLL.
Dr. Nguyen, die ihre Forschung in den Laboren des Exzellenzclusters CECAD auf dem Gelände der Kölner Uniklinik durchführt, musste sich daher neu orientieren: „Da die Leukämie trotz deaktiviertem LYN in der Krebszelle fortschritt, haben wir uns auf die LYN Kinase im Mikromilieu der Zelle konzentriert“. Dafür wurden CLL-Zellen in eine Umgebung eingebracht, die keine LYN Kinasen enthielt. Dies führte zu einer beeinträchtigten Progression der CLL. Dieses Ergebnis konnte in CLL-transgenen Mäusen mit LYN-Deaktivierung in allen Zellen bestätigt werden. Diese Mäuse zeigten im Vergleich zu den Mäusen mit transplantierten CLL-Zellen ohne LYN ein verringertes Fortschreiten der CLL.
Speziell der Mangel an LYN in den Makrophagen, den Riesenfresszellen des Immunsystems, die sich neben Bindegewebszellen und Blutgefäßen in der unmittelbaren Umgebung einer Tumorzelle finden, führte zu einem Aushungern der Tumorzellen. Damit konnte eindeutig und erstmals der Nachweis erbracht werden, dass die LYN Kinase bei der Entstehung eines für das Tumorwachstum geeigneten Mikromilieus eine entscheidende Rolle spielt.
„Durch die Entdeckung dieses molekularen Mechanismus wird sich die Forschung künftig stärker auf die Tyrosinkinasen im Mikromilieu eines Tumors konzentrieren“, meint Dr. Nguyen. Für Prof. Hallek ergeben sich aus der Arbeit auch Ansatzpunkte für neue therapeutische Verfahren und das nicht nur in der Behandlung von Leukämien: „Die Inhibitoren sind zur Zeit auch bei Lymphomen und Bauchspeicheldrüsenkrebs im Einsatz. Mit den Erkenntnissen aus dieser Studie ergeben sich hier ebenfalls neue therapeutische Ansatzpunkte.“
Originalarbeit:
Nguyen PH., Fedorchenko O., Rosen N., Koch M., Barthel R., Winarski T., Florin A., Wunderlich F.T., Reinart N. and Hallek M., LYN Kinase in the Tumor Microenvironment Is Essential for the Progression of Chronic Lymphocytic Leukemia, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ccell.2016.09.007
Quelle: http://www.uk-koeln.de/