Dienstag, Februar 20, 2024

Chronische Polyarthritis mit schubhaftem Verlauf: Ziel der Therapie ist die Remission

Die Chronische Polyarthritis mit chronisch-schubhaftem Verlauf kann zu Funktionsverlust der Gelenke und Invalidität führen, Ziel der Therapie ist die Remission oder zumindest eine niedrige Krankheitsaktivität.

Im Grunde genommen ist die chronische Polyarthritis, auch als rheumatoide Arthritis bekannt, die häufigste entzündliche Gelenkerkrankung im ­Erwachsenen­alter. Der Altersgipfel bei Krankheitsbeginn liegt in der 4–6. Lebensdekade, wobei Frauen 2- bis 3-mal häufiger betroffen sind. Die Chronische Polyarthritis – für die ein chronisch-schubhafter Verlauf typisch ist – zeigt meist einen polyartikulären Befall. Vor allem in den Hand-, Fingergrund(MCP)- und proximalen Finger(PIP)-Gelenken, aber auch in den Zehengrund(MTP)- und größeren Gelenken (Sprung-, Knie-, Schulter-, Ellenbogengelenke) sowie in der Wirbelsäule mit daraus folgenden Instabilitäten, insbesondere der HWS. Mit der Therapie will man einen Rückgang oder zumindest eine niedrige Aktivität erreichen, um gefürchtete Folgen einer chronischen Polyarthritis wie Zerstörungen der Gelenke mit Funktionsverlusten oder gar Invalidität zu vermeiden.

Übrigens könnte die Corona-Pandemie für ungeborene Babys im Mutterleib, Säuglinge und Kleinkinder möglicherweise eine zukünftige Gefährdung darstellen. Denn eine rezente Studie zeigt, dass die Exposition in den ersten Lebensjahren (0 bis 3) gegenüber einer anhaltenden Krise das Risiko einer rheumatoiden Arthritis im späteren Leben möglicherweise deutlich erhöhen kann.

 

Klinisches Bild zur Diagnose Chronische Polyarthritis entscheidend

Nach wie vor stellen die Klassifikationskriterien des American College of Rheumatology (ACR) (Tab. 1) eine Orientierungshilfe bei der Diagnosefindung dar.


ACR-Klassifikationskriterien der chronischen Polyarthritis – 4 von 7 Kriterien (über mindestens 6 Wochen):

  • Morgensteifigkeit von mindestens 1 Stunde
  • Gelenkschwellung in mindestens 3 Gelenkregionen. Dazu zählen: Finger- (PIP, MCP), Hand-, Ellenbogen-, Knie-, Sprung- und Zehengrundgelenke (MTP)
  • Beteiligung einer der folgenden Regionen: Carpus, PIP-, MCP-Gelenke
  • Symmetrie der Gelenkschwellungen
  • Rheumaknoten
  • positiver Rheumafaktor
  • radiologische Veränderungen (Erosionen, gelenknahe Demineralisation)

Tabelle 1


Manche Veränderungen, insbesondere Rheumaknoten, treten meist erst nach Jahren auf, radiologische Veränderungen finden sich in sehr frühen Phasen selten. Zu Beginn der Erkrankung sind diese Kriterien oft nicht ausreichend erfüllt.

Anamnese und Untersuchung dienen daher vor allem dazu, das klinische Bild richtig einzuordnen. Arthralgien im Bereich der Hand- und Fingergelenke, das Gefühl der Morgensteifigkeit und ein evtl. Faustschlussdefizit sind, ebenso wie ein schmerzhaft empfundener Händedruck bei Begrüßung (sog. Gänsslen´sches Zeichen) als Frühzeichen zu betrachten (Tab. 2).


»Warnzeichen« für eine incipente Chronische Polyarthritis

  •  Schmerzen in Hand- und/oder Fingergelenken (oft beidseits)
  • Morgensteifigkeit
  • Faustschlussdefizit
  • Druckdolenz und/oder synovitische Schwellung
  • Schmerzen in den MCP beim Händedruck (Gänsslen’sches Zeichen)

Tabelle 2


Druckdolenz und teigig weiche (synovitische) Schwellungen sind Ausdruck der Erkrankung. Unter den laborchemischen Analysen sind die Entzündungsparameter (BSG und CRP) zur Einschätzung der Krankheitsaktivität unverzichtbar. Der Rheumafaktor (RF) findet sich im Verlauf der Chronischen Polyarthritis bei nur 75–85% der Patienten (sog. seropositive Chronische Polyarthritis). Zu Beginn kann der RF-Test negativ oder nur sehr schwach positiv sein. Bei negativen oder niedrigen (<50 U/ml) Werten ist die Bestimmung von Antikörpern gegen cyclische citrullinierte Peptide (Anti-CCP) sinnvoll. Der frühe Nachweis ist häufig mit der Entwicklung einer Chronischen Polyarthritis assoziiert. Zur Abgrenzung gegenüber den Kollagenosen (v.a. dem systemischen Lupus erythematodes) ist die Bestimmung der antinukleären Antikörper (ANA) sinnvoll (Tab. 3).


Laboranalysen bei Verdacht auf Chronische Polyarthritis

  • BSG
  • CRP
  • Rheumafaktor (Nephelometrie)
  • Anti-CCP (wenn RF < 50U/ml oder neg)
  • Antinukleäre Antikörper (ANA)
  • Blutbild, Chemie (insbesondere Leber- und ­ N­ierenfunktionsparameter) – wegen eventueller Kontraindikationen gegen Basistherapie / NSAR

Tabelle 3


Früher Therapiebeginn ­bestimmt Prognose

Die entzündliche Aktivität und somit Gelenkdestruktion ist in der Anfangsphase der Erkrankung am stärksten ausgeprägt. Eine adäquate entzündungshemmende Therapie (»Basistherapie«) sollte daher innerhalb der ersten 3 Monate nach Krankheitsausbruch begonnen werden, wodurch signifikant bessere Erfolge hinsichtlich Entzündungshemmung, Progression der Gelenkzerstörung sowie Lebensqualität erzielt werden. Dazu stehen neben den traditionellen Basistherapeutika (wie u.a. Methotrexat, Sulfasalazin, Leflunomid, Cyclosporin A, Chloroquin) auch die neuen Biologika zur Verfügung. Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) wirken vorwiegend analgetisch, im floriden Schub sind Corticosteroide (Prednisolon, Methylprednisolon) hilfreich.

 

Methotrexat als Mittel der Wahl und zentrale Säule der Biologika-Therapie

Methotrexat (MTX) stellt nach wie vor, sofern keine Kontraindikationen bestehen, das Basistherapeutikum dar. Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit sind in vielen Studien und in jahrzehntelanger klinischer Anwendung erwiesen. Für die wöchentliche Einmaldosierung sollten zwischen 15–25mg (p.o. oder s.c.) angestrebt werden. Die Verträglichkeit wird durch Einnahme von Folsäure (10mg/Woche im Abstand zu MTX) verbessert. Da MTX und seine Metaboliten renal eliminiert werden, sollte schon bei geringer Nierenfunktionseinschränkung (Serum-Kreatinin über 1,5–2,0mg/dl) von einer Therapie mit MTX Abstand genommen werden. MTX ist ein wichtiger und nur in Ausnahmefällen verzichtbarer Kombinationspartner bei der Anwendung von Biologika. Bei Kontraindikationen oder Unverträglichkeiten stehen alternativ Salazopyrin oder Leflunomid zur Verfügung. Chloroquin sollte nur bei sehr milden Verläufen eingesetzt werden (Tab. 4).


Häufige konventionelle Basis-Therapien bei der chronischen Polyarthritis

  • Methotrexat 15–25mg/Woche (Einmalgabe)
  • Sulfasalazin 2–3×1.000mg/Tag
  • Leflunomid 20mg/Tag
  • Cyclosporin A 3mg/kg Körpergewicht
  • Chloroquin 250mg/Tag

Tabelle 4


Biologika zur Therapie der Chronischen Polyarthritis

Biologika haben die Therapie der Chronischen Polyarthritis revolutioniert. Jedoch sollten Indikation, Einstellung und Überwachung der Therapie unbedingt durch einen erfahrenen Rheumatologen erfolgen.

Anakinra und Tocilizumab. Anakinra ist ein Interleukin-1-Rezeptorantagonist (IL-1RA) und wird täglich in einer Dosis von 100mg s.c. verabreicht. Die Kombination von Anakinra mit einer Anti-TNF-Therapie zeigte zwar in Tiermodellen vielversprechende Resultate, in der klinischen Anwendung waren bei Kombination mit Etanercept allerdings keine Wirkungsverbesserung, jedoch vermehrte Infektionen gegen­über den Monotherapien zu beobachten. Tocilizumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen Interleukin-6, der als Immunsuppressivum auch geggen chronische Polyarthritis eingesetzt wird (auch gegen juvenile idiopathischen Arthritis). Die empfohlene Dosierung bei der chronischen Polyarthritis beträgt 8 mg/kg Körpergewicht pro Infusion alle vier Wochen, wobei für Personen über 100 kg Körpergewicht Dosierungen über 800 mg pro Infusion nicht empfohlen werden.

 

TNF-Blocker

Die Hemmung des Tumor-Nekrose-Faktors(TNF)-α führt zu einem raschen und nachhaltigen Rückgang der Synovitis und verhindert damit auch deutlich die radiologische Progression. In den klinischen Prüfungen war ein erhöhtes Risiko für eine Tuberkulose zu beobachten, das bei ca. 0,5 Promille / Behandlungsjahr liegen dürfte. Ein entsprechendes Screening (intrakutaner Tuberkulin-Test, Thorax-Röntgen) ist daher vor Beginn einer Anti-TNF-Therapie erforderlich. Die derzeit verfügbaren Wirkstoffe sind Infliximab, EtanerceptAdalimumab, Golimumab und Certolizumab. Der Wirkungseintritt der TNF-Blocker zeigt sich relativ rasch (2–4 Wochen), nach ca. 8–12 Wochen ist das Wirkungsmaximum erreicht. Wenn nach 3–4 Monaten kein adäquater Erfolg erzielt wird, sollte ein Wechsel der Therapie erfolgen. Nach Versagen eines TNF-Blockers ist die Umstellung auf einen anderen TNF-Inhibitor eine sinnvolle Option.

  • Infliximab wird als intravenöse Infusion in einer Dosierung von 3–5mg/ kg KG verabreicht. Nach ­initial kürzeren Dosisintervallen (2–4 Wochen) wird Infliximab ­da­nach, je nach klinischer Wirkungsdauer, ca. alle acht Wochen verabreicht (6–10 Wochen).
  • Etanercept, ein Fusionsprotein ­eines TNF-Rezeptors mit einem Fc-Teil eines Immunglobulins, wird in einer wöchentlichen ­Dosis von 50mg subcutan verabreicht.
  • Golimumab wird einmal monatlich – immer am selben Tag eines jeden Monats – als 50 mg Injektion subkutan gegeben. Eine Steigerung der Dosis auf 100 mg bei Patienten mit einem Gewicht von mehr als 100 kg ist möglich, wenn die Patienten nach drei oder vier Dosen nicht auf die Therapie ansprechen.
  • Von Adalimumab werden 40mg alle zwei Wochen subkutan verabreicht. Oft führen Patienten nach Schulung die Anwendung selbständig durch. Ein Ansprechen der Therapie sollte innerhalb von zwölf Wochen erkennbar sein.
  • Certolizumab – ein Fab-Fragment eines rekombinanten, humanisierten monoklonalen Antikörpers – wird subkutan mithilfe einer Fertigspritze eingesetzt. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 400 mg in zwei Injektionen an einem Tag, der geschulte Patient kann den Wirkstoff auch selbst spritzen.

Früher Einsatz der Biologika bei Risikopatienten

Studien bei Patienten mit früher Chronischen Polyarthritis (Dauer bis 1–3 Jahre) haben gezeigt, dass durch eine Kombinationstherapie von TNF-Blocker plus MTX bessere Erfolge (sowohl klinisch wie auch ­radiologisch) als unter MTX-Monotherapie erzielt werden können. Eine TNF-Blocker-Monotherapie ist einer MTX-Monotherapie hinsichtlich der Beherrschung der Synovitis kaum überlegen. Die radiologische Progression kann aber durch einen TNF-Blocker alleine schon signifikant verzögert werden. Die Kombination mit MTX ist aber auch diesbezüglich den Monotherapien überlegen.

Mit konventionellen Basistherapien – insbesondere MTX – können etwa 40% der Patienten eine 50%ige klinische Verbesserung und etwa 15–25% sogar eine Remission erzielen. Bei Persistenz der Krankheitsaktivität sollte aber mit dem Wechsel auf einen TNF-Blocker nicht lange gezögert werden. Empfehlenswert ist dies bei jenen Patienten mit Chronischen Polyarthritis und hoher entzündlicher ­Aktivität oder hohem Risiko für einen progredienten, destruierenden Verlauf (Rheumafaktor über 50IU/ml, Anti-CCP Antikörper positiv). Allerdings ist auch unter TNF-Blockern bei bis zu 40% der ­Patienten keine ausreichende Besserung erzielbar.

Für diese ­Patienten ist der B-Zell deple­tierende Antikörper Rituximab eine Behandlungsoption. Rituximab wird seit langem auch zur Therapie von B-Zell-Lymphomen eingesetzt und ist gegen das CD20-Oberflächen-Antigen der B-Lymphozyten gerichtet. Nach zweimaliger Infusion von 1.000 mg im Abstand von zwei Wochen (begleitend dazu sollte MTX 1x wöchentlich eingenommen werden) zeigte sich in den klinischen Studien auch bei jenen Patienten ein Therapieerfolg, die zuvor nicht oder nur unzureichend auf TNF-Blocker angesprochen hatten. Eine wiederholte Gabe bei neuerlicher Zunahme der Krankheitsaktivität zeigt ebenfalls gute Wirkung. Rituximab wird über einen längeren Zeit­raum, voraussichtlich alle 6–10 Monate, zu verabreichen sein.

Zugelassen ist weiter Abatacept, ein immunsuppressiver und entzündungshemmender Wirkstoff aus der Gruppe der selektiven Immunsuppressiva. Die Wirksamkeit von Abatacept beruht auf Hemmung der T-Zell-Aktivierung durch Bindung an CD80 und CD86 auf antigenpräsentierenden Zellen. Die Anwendung erfolgt entweder als intravenöse Infusion oder als subkutane Injektion.

 

Ziel der Therapie bei der chronischen Polyarthritis ist die Remission oder zumindest sehr niedrige ­Aktivität

Die regelmäßige Evaluierung der Krankheitsaktivität und die rechtzeitige Umstellung der Therapie bei ungenügendem Ansprechen ermöglichen einen guten therapeutischen Erfolg und somit die Verhinderung der Progression. Ziel muss sein, unter konventioneller Basistherapie innerhalb von 3–6 Monaten eine Remission, oder zumindest eine sehr niedrige Krankheitsaktivität zu erreichen.

Zur Bestimmung der entzündlichen Aktivität stehen den Rheumatologen mehrere Scores zur Verfügung (ACR-Response Kriterien; Disease Activity Score (DAS)-28), die alle Laborparameter einbeziehe. Dadurch kann der Arzt eine daraus abgeleitete Therapieentscheidung erst am Tag nach dem Besuch des Patienten treffen.

Der Clinical Disease Activity Index (CDAI) ist unabhängig von zusätzlichen Laborwerten und erlaubt eine sofortige Einschätzung der Krankheitssituation. Er setzt sich aus der Anzahl der druckdolenten und geschwollenen Gelenke, sowie der Einschätzung der Krankheitsaktivität durch Arzt und Patient zusammen. Dieser Index hat sich in der klinischen Routine sehr bewährt und ist mittlerweile auch validiert.

Unter dem Strich zeigen zahlreiche Studien, dass nur die regelmäßige Evaluierung von Verlauf und Krankheitsaktivität und eine eventuelle Adaptation der Therapie gewährleisten, das oberste Therapieziel – eine Remission – zu erreichen, um die Gelenkzerstörung hintan- und die Funktionsfähigkeit der Patienten aufrechtzuerhalten sowie die bei der Chronischen Polyarthritis so gefürchtete Invalidität zu verhindern.


Literatur:

Meißner Y, Milatz F, Callhoff J, Minden K, Regierer A, Strangfeld A. Register- und Kohortenstudien: Eine Übersicht über die wichtigsten Datenquellen am Deutschen Rheuma-Forschungszentrum [Register and cohort studies : Overview of the most important data sources at the German Rheumatism Research Center]. Z Rheumatol. 2020 Dec;79(10):983-995. German. doi: 10.1007/s00393-020-00906-z. Epub 2020 Dec 1. PMID: 33258976.

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Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2016 Oct 22;388(10055):2023-2038. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30173-8. Epub 2016 May 3. Erratum in: Lancet. 2016 Oct 22;388(10055):1984. PMID: 27156434.


Quelle:

Chronische Polyarthritis: Therapie, Verlauf, Remission. Univ.-Prof. Dr. Marcus Köller. MEDMIX 4/2007.

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