Leflunomid wurde speziell gegen rheumatoide Arthritis entwickelt , um das Armamentarium zur Therapie um einen wichtigen Baustein zu erweitern.
Unter dem Strich lindert Leflunomid die Beschwerden und Symptome und verlangsamt den Fortschritt der rheumatoide Arthritis-Erkrankung (RA). Der Wirkstoff zählt zu den sogenannten DMARDs – Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs. Interessant ist der Wirkungsmechanismus. Denn Leflunomid blockiert das Enzym Dihydroorotat Dehydrogenase (DHODH). Als Konsequenz kommt es zu einer Verminderung der Lymphozyten-Proliferation.
In klinischen Studien zeigte sich eine Zunahme der Lebensqualität der Patienten, wobei der Wirkstoff in allen Stadien der Erkrankung einsetzbar ist. In der Therapie der rheumatoiden Arthritis kann Leflunomid auch bei jenen Patienten eine Wirkung entfalten, bei denen andere Therapien keinen ausreichend positiven Effekt erzielen können.
Prodrug Leflunomid zeigt zahlreiche Effekte in der Therapie der rheumatoiden Arthritis
Leflunomid stellt ein Prodrug dar. In vivo wird sehr rasch der Isoxazol-Heterocyclus gespalten und infolgedessen der eigentlich aktive Metabolit A-771726 freigesetzt. Der Vorteil ist dabei, dass Leflunomid wesentlich magenverträglicher ist als sein eigentlich wirksamer Metabolit.
Neuer Wirkungsmechanismus
Der im Grunde genommen neue Wirkungsmechanismus beruht auf Hemmung der Proliferation aktivierter Lymphozyten. Dies erfolgt, indem das Enzym Dihydroorotat-Dehydrogenase blockiert wird. Infolge dessen kann das aus Glutamin, Asparagin und Carbonat gebildete Dihydroorotat nicht in Orotat übergeführt werden, und somit ist der Weg zu Pyrimidin-Nukleotiden unterbrochen.
Dies ist insofern von zentraler Bedeutung, da aktivierte Lymphozyten im Vergleich zu ruhenden einen ungleich größeren Bedarf (u.a. für die Verdoppelung der DNA im Zellkern) haben.
Im »Normalfall« kann die benötigte Menge an Pyrimidinen auch aus einem »Recycling-Prozess« ausreichend bereitgestellt werden, der hohe Bedarf der aktivierten Lymphozyten kann jedoch nur über die Pyrimidin-de-novo Synthese gedeckt werden.
Hier greift Leflunomid blockierend ein und verhindert, dass die T-Zellen nach Einwanderung in das Gelenk aktiviert werden und zerstörend wirken können.
Leflunomid übt noch eine Reihe weiterer biochemischer Effekte aus, die es letztlich als Immunmodulator auch bei anderen Autoimmunerkrankungen (z.B. Lupus erythematodes) und zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen bei Organtransplantationen interessant erscheinen lassen.
Literatur:
Bullock J, Rizvi SAA, Saleh AM, et al. Rheumatoid Arthritis: A Brief Overview of the Treatment. Med Princ Pract. 2018;27(6):501–507. doi:10.1159/000493390
Quellen:
Leflunomid bei Autoimmunerkrankungen. MEDMIX 6/2008