Im Kampf gegen Tuberkulose haben nun Wissenschaftler eine neue Zielstruktur für die Bekämpfung von multiresistenten Mykobakterien entdeckt.
Weltweit sterben jährlich etwa 1,3 Millionen Menschen an Tuberkulose. Laut Daten der Weltgesundheitsorganisation infizierten sich 2012 rund 8,7 Millionen Menschen. Dass die Mycobakterien, die Erreger der Tuberkulose, Resistenzen gegen Antibiotika entwickelt haben, ist mittlerweile ein erhebliches Problem. Dazu haben unlängst Wissenschaftler am Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS) in Saarbrücken und am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI) in Braunschweig sowie am Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) gemeinsam mit Wissenschaftlern des französischen Pharmakonzerns Sanofi den Wirkstoff Griselimycin untersucht.
Mycobacterium tuberculosis ist der Hauptverursacher von Tuberkulose. Patienten werden mit verschiedenen Medikamenten über mindestens sechs Monaten behandelt, wobei man sich konsequent an den Behandlungsplan halten muss, denn sonst treten verstärkt Resistenzen auf. „Komplexität und Dauer der Behandlung stellen ein Problem dar und führen dazu, dass sich in den letzten Jahren vermehrt resistente Erreger gebildet haben“, sagt Prof. Rolf Müller, Geschäftsführender Direktor und Leiter der Abteilung Mikrobielle Naturstoffe am HIPS, einer gemeinsamen Einrichtung des HZI und der Universität des Saarlandes.
Cyclohexyl-Griselimycin gegen Tuberkulose effektiv und oral anwendbar
Es werden also dringend neue Wirkstoffe, Behandlungswege und eine verringerte Behandlungsdauer gebraucht. Basierend auf früheren Berichten konzentrierten sich die Forscher auf den Naturstoff Griselimycin, dessen Potential bereits in den 1960er Jahren entdeckt wurde. Aufgrund der Erfolge anderer Tuberkulose-Medikamente und geringer Wirksamkeit im Infektionsmodell wurde er seinerzeit nicht weiterentwickelt.
„Wir haben nun die Arbeiten mit diesem Wirkstoff wieder aufgenommen. Die Muttersubstanz wurde so optimiert, dass sie nun hervorragende Aktivität im Infektionsmodell zeigt – und das auch gegen multiresistente Tuberkulose-Erreger“, sagt Prof. Müller. Die Forscher entdeckten, dass Cyclohexyl-Griselimycin – eine Variante des Griselimycins – besonders effektiv gegen Mycobacterium tuberculosis wirkte – sowohl in Zellen wie auch im Tiermodell. Ein weiterer entscheidender Punkt, der das Medikament als Tuberkulose-Wirkstoff interessant macht, ist dass er seine Wirksamkeit auch entfaltet, wenn er oral verabreicht wird. So wird die Einnahme über einen langen Zeitraum deutlich unkomplizierter. Außerdem erhöhte sich die Wirksamkeit des normalerweise verabreichten Antibiotika-Cocktails durch die Kombination mit dem Stoff.
Die Wissenschaftler konnten nicht nur zeigen, dass Cyclohexyl-Griselimycin gegen Tuberkulose wirkt, sie konnten auch den Mechanismus dahinter aufklären. „Die Substanz bindet im Tuberkulose-Erreger an die sogenannte DNA-Klammer und unterdrückt dadurch die Aktivität des Enzyms DNA-Polymerase, welche die Erbinformation in der Zelle vervielfältigt“, sagt Müller. Ohne die DNA-Klammer kann weder DNA-Replikation noch effiziente DNA-Reparatur stattfinden und die bakteriellen Erreger können sich im Körper nicht mehr vermehren. Strukturbiologen am HZI gelang es, die Detailstruktur der DNA-Klammer mit daran gebundenem Cyclohexylgriselimycin zu ermitteln. „Auf diese Weise konnte der besondere Wirkmechanismus des neuen Antibiotikums bei hoher Auflösung aufgeklärt werden“, sagt Prof. Dirk Heinz, Wissenschaftlicher Geschäftsführer des HZI, der ebenfalls an der Studie beteiligt war.
Da sich dieser Mechanismus von der Wirkweise der bisher gegen Tuberkulose und alle anderen bakteriellen Erreger eingesetzten Antibiotika unterscheidet, ist die Gefahr der Resistenzbildungen zunächst gering. Zudem konnten die Wissenschaftler auch zeigen, dass in Mykobakterien, zu denen der Tuberkulose-Erreger gehört, die Resistenzbildung zwar möglich ist, aber mit extremen Einbußen für das Wachstum der Erreger einhergeht, so dass man das Potential für die Resistenzentwicklung als gering einschätzen kann. „Wir sind hoffnungsvoll, mit Cyclohexyl-Griselimycin einen Wirkstoff in der Hand zu haben, der künftig sogar gegen resistente Tuberkuloseerreger eingesetzt werden kann und zu einer erfolgreicheren Bekämpfung der Krankheit beiträgt“, erklärt Prof.Müller.+
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