Der Tryptase-Hemmer Nafamostat-Mesylat erwies sich im Mausmodell als wirksame Behandlung für hämorrhagisches Dengue-Fieber und Dengue-Schock-Syndrom.
Dengue ist die häufigste Viruserkrankung des Menschen, die durch Stechmücken übertragen wird und in den tropischen und subtropischen Regionen der Welt vorkommt (gefährdete Bevölkerung ~3 Milliarden). Laut WHO sind jährlich rund 400 Millionen Menschen von Dengue-Virus-Infektionen betroffen, von denen ~25% klinische Symptome entwickeln. Diese reichen von klassischem Dengue-Fieber bis zu schweren Krankheitsverläufen mit Blutungen (Dengue-hämorrhagisches-Fieber, DHF) und akutem Kreislaufversagen (Dengue-Schock-Syndrom, DSS). Schätzungsweise müssen jährlich 500.000 Menschen mit schweren Dengue-Verlaufsformen ins Krankenhaus (Letalität 1-5%). Eine wichtige Rolle bei der Ausprägung dieser Symptomatik spielt die bei manchen Patienten entstehende stark erhöhte Gefäßpermeabilität.
Die Erreger von Dengue sind vier nahe verwandte Viren, die als Dengue-Serotypen 1,2,3, und 4 bezeichnet werden. Und die ko-zirkulieren in den meisten Endemie-Gebieten. Infektionen mit einem bestimmten Serotyp hinterlassen eine lebenslange Immunität gegen diesen Serotyp, während die Kreuzimmunität zu den anderen Serotypen nur wenige Monate anhält. Nachfolgende Infektionen (Sekundärinfektionen) mit einem anderen Serotyp sind sogar mit einem höheren Risiko für schwere Verlaufsformen verbunden.
Dengue-Impfung
Dengue-Virus-Infektionen werden häufig nach Europa importiert. Und in Österreich registriert man jedes Jahr zwischen 40 und 120 Dengue-Virus-Infektionen bei Reise-Rückkehrern (s. Tabelle 1). Seit kurzem steht ein Dengue-Impfstoff zur Verfügung (Dengvaxia®, ein tetravalenter rekombinanter Lebendimpfstoff), der in zahlreichen Ländern (auch in der Europäischen Union, https://www.ema.europa.eu/) zugelassen ist. Dieser Impfstoff ist bei Personen wirksam, die bereits eine Prä-Immunität durch eine vorangegangene Dengue-Virus-Infektion besitzen. Bei Personen ohne Dengue-Prä-Immunität erhöht die Impfung jedoch das Risiko einer schweren Verlaufsform nach natürlicher Infektion.
Die WHO empfiehlt eine Impfung daher nur bei nachgewiesener vorliegender Dengue-Prä-Immunität. So wie bei anderen Flaviviren (z.B. Zika-, West-Nil-, oder Frühsommermenigoenzephalitis-Virus) stehen bei Dengue keine antiviralen Medikamente für eine spezifische Behandlung zur Verfügung. Die Wirksamkeit von solchen Substanzen wäre bei Flavivirus-Infektionen auch fragwürdig, da die Virämie zu einem sehr frühen Zeitpunkt nach der Infektion und vor dem Einsetzen der schweren Erkrankung auftritt. Zum Zeitpunkt der Hospitalisierung ist daher meist so gut wie kein Virus mehr vorhanden, das mit virus-spezifischen Substanzen bekämpft werden könnte.
Hämorrhagisches Dengue-Fieber und Dengue-Schock-Syndrom symptomatisch behandeln
Auch bei den schweren Verlaufsformen von Dengue steht deshalb die symptomatische Behandlung im Vordergrund. Und die Behandlung erfordert insbesondere eine intravenöse Volumengabe und intensivmedizinische Maßnahmen, um einem hypovolämischen Schock vorzubeugen. Aus einer gerade erschienen Arbeit im „Journal of Clinical Investigation“ (Rathore et al., 2019) könnten sich eventuell neue Perspektiven für gezieltere Therapieformen bei hämorrhagisches Dengue-Fieber und Dengue-Schock-Syndrom ergeben.
Ausgangspunkt war der Nachweis in Zellkulturexperimenten und einem Mausmodell, dass das Enzym Tryptase eine wichtige Rolle bei der virus-induzierten vaskulären Permeabilität spielt. Ein Tryptase-Hemmer (Nafamostat-Mesylat) erwies sich in Mäusen als wirksames Therapeutikum, indem er die Dengue-Virus-vermittelte Tryptase-induzierte Gefäßpermeabilität rückgängig machte.
Ein Indiz für die Bedeutung der Tryptase auch beim Menschen ergibt sich aus dem Befund, dass in zwei unabhängigen Kohorten von Dengue-Patienten die Tryptase-Spiegel mit dem DHF-Schweregrad korrelierten. Diese Ergebnisse liefern somit mögliche Ansatzpunkte für die Entwicklung neuer Behandlungsmethoden bei Patienten mit schweren Dengue-Erkrankungen.
Nächste Schritte in der Entwicklung von Therapien wären klinische Studien, in denen untersucht wird, ob Tryptase-Inhibitoren die Gefäßpermeabilität von Dengue-Patienten positiv beeinflussen bzw. das Schock-Syndrom verhindern können.
Quelle:
VIRUSEPIDEMIOLOGISCHE INFORMATION” NR. 19/19-5. Prof. Dr. Karin Stiasny. Department für Virologie der Med. Universität Wien.
http://www.virologie.meduniwien.ac.at/home/upload/vei/2016/1516.pdf
