Die kleine Rab GTPase Rab24 könnte zukünftig ein neues potenzielles Therapieziel darstellen, um die nicht alkoholische Fettleber bei Diabetes Typ 2 zu behandeln.
Die nicht alkoholische Fettleber (NAFLD) ist eine der wichtigsten Begleiterkrankungen bei Diabetes Typ 2. Das weltweit verstärkte Aufkommen von Diabetes und die limitierten Behandlungsmöglichkeiten macht die nicht alkoholische Fettleber zur großen Gefahr. Denn es können sich daraus weitere schwere Leberkrankheiten wie Leberzirrhose und Leberkarzinom entwickeln.
Rab24 für die Behandlung von Patienten mit Diabetes Typ 2, die auch eine nicht alkoholische Fettleber haben
Eine Forschergruppe am Institut für Diabetes und Krebs am Helmholtz Zentrum München hat nun ein neues potenziell therapeutisches Target entdeckt. Nämlich Rab24 für die Behandlung der nicht alkoholischen Fettleber. Die Studie wurde in Nature Metabolism veröffentlicht.
Rab24 ist eine kleine Rab GTPase, die sich als neuer Regulator der mitochondrialen Aktivität und Plastizität erwiesen hat. Die Forschergruppe um Diabeteswissenschaftlerin Anja Zeigerer konnte darlegen, dass Rab24 bei adipösen NAFLD-Patienten in der Leber stark hochreguliert ist. In einem nächsten Schritt konnte sie nachweisen, dass durch die Reduzierung von Rab24 in Modellen für ernährungsbedingte Fettleibigkeit die Lebersteatose und die Glukosetoleranz stark verbessert werden.
Dies deutet auf eine allgemeine Verbesserung des Gesundheitszustandes der Leber und des Organismus hin. Rab24 ist daher ein neues potenziell therapeutisches Target für die Behandlung von NAFLD. Die Verbreitung von Typ-2-Diabetes und seiner Begleiterkrankungen wie die nicht alkoholische Fettleber nimmt ungemein zu. Weltweit sind 1,8 Milliarden Menschen von NAFLD betroffen und es gibt keine zugelassenen Behandlungsmöglichkeiten auf dem Markt. Daher ist es besonders wichtig, neue intrazelluläre Targets wie Rab24 für mögliche therapeutische Optionen zu erforschen.
Weniger Rab24 bringt eine bessere Funktion der Mitochondrien
Auf der Suche nach neuen therapeutischen Targets konzentrierte sich eine Gruppe von Forschenden auf Komponenten der intrazellulären Transportsystemmaschinerie sowie der Organellenintegrität. Die Gruppe analysierte neue Funktionen von Membrantransportkandidaten bei der Kontrolle des Leberglukose- und Lipidstoffwechsels. Dabei entdeckte das Team Rab24 als neuen Regulator der Dynamik von Mitochondrien und des Energiestoffwechsels.
Die Dynamik von Mitochondrien wird stark durch deren Plastizität und Umsatz reguliert, der wiederum durch die Verfügbarkeit von Nährstoffen gesteuert wird. Fasten hemmt die Teilung der Mitochondrien und induziert hochverknüpfte und funktionsfähigere Mitochondrien, die alle verfügbaren Substrate für die Energieerzeugung nutzen können. Bei Stoffwechselkrankheiten mit ständigem Nahrungsüberangebot sind die Mitochondrien fragmentiert, was ihre Aktivität und Atmungsfähigkeit stark reduziert.
Die Wissenschaftler fanden heraus, dass Rab24 die für die Teilung der Mitochondrien verantwortliche Maschinerie beeinflusst und die Mitochondrien durch die Verringerung von Rab24 besser miteinander verbunden und daher funktionsfähiger sind. Interessanterweise stellte die Gruppe eine Akkumulation von Rab24 in der Leber von übergewichtigen Patienten mit NAFLD fest. Diese Anreicherung könnte zu einer erhöhten Anzahl von fragmentierten Mitochondrien und einer vermehrten Energiespeicherung in diesen Patienten führen.
Rab24 für eine therapeutische Anwendung
Die Daten wurden aus der Reduzierung von Rab24 in Modellen von ernährungsbedingter Fettleibigkeit gewonnen. Sie bieten die Aussicht auf eine therapeutische Anwendung von zellulären Regulatoren. Und zwar wie Rab24 für NAFLD. Darüber hinaus unterstreichen die Ergebnisse einen funktionellen Zusammenhang zwischen dem intrazellulärem Membrantransport und systemischer metabolischer Dysfunktion.
„In einem nächsten Schritt möchten wir Rab24 als potenziell therapeutisches Target für NAFLD genauer untersuchen. Unser Ziel ist es, Inhibitoren zu finden, die die Wirkung von Rab24 auf die Teilung von Mitochondrien hemmen und zu testen, ob solche Inhibitoren die beobachteten Verbesserungen dieser Studie imitieren können“, erklärt Susanne Seitz, Erstautorin der Studie.
Literatur:
Anja Zeigerer et al. 2019: Hepatic Rab24 controls blood glucose homeostasis via improving mitochondrial plasticity. Nature Metabolism, DOI: 10.1038/s42255-019-0124-x
Quelle: Institut für Diabetes und Krebs (IDC), Helmholtz Diabetes Zentrums (HDC), Helmholtz Zentrum München.
