Freitag, März 29, 2024

Die Kombination Eribulin und Pembrolizumab mit Wirkung bei Brustkrebs

Die bisher erzielten Studienergebnisse von Eribulin mit Pembrolizumab bei fortgeschrittenem oder metastasiertem, triple-negativem Brustkrebs sind ermutigend.

Mehrere Interimsdaten liefern Hinweise für die Effektivität der Anwendung von Eribulin in Kombination mit Pembrolizumab bei Patienten mit metastasiertem, triple-negativem Brustkrebs.

Eribulin ist ein Wirkstoff aus der Klasse der Halichondrine. Es wird zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, bei denen nach mindestens einer Chemotherapie eine weitere Progression eingetreten ist, eingesetzt. Die primäre Wirkung von Eribulin beruht auf der Inhibition der Mikrotubuli-Dynamik, darüber hinaus verändert Eribulin das Microenvironment des Tumors hinsichtlich einer Reorganisation der Tumorvaskulatur.

Bei Pembrolizumab handelt es sich um einen humanisierten monoklonalen Immunglobulin- (Ig) G4-Antikörper, der gegen den humanen PD-1-Rezeptor an der Zelloberfläche gerichtet ist und möglicherweise als Immuncheckpoint-Inhibitor wirkt. Zusätzlich gibt es Hinweise auf eine antineoplastische Wirkung.

 

Eribulin und Pembrolizumab bei Brustkrebs untersucht

In der Europäischen Union ist Eribulin zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs zugelassen, bei denen nach mindestens einer Chemotherapie zur Behandlung der fortgeschrittenen Brustkrebserkrankung eine weitere Progression eingetreten ist. Die Vortherapien sollen ein Anthrazyklin oder ein Taxan entweder als adjuvante Therapie oder im Rahmen der metastasierten Situation erhalten haben, es sei denn, diese Behandlungen waren ungeeignet für den Patienten.

Pembrolizumab wird derzeit ist nicht für die Behandlung von metastasiertem, triple-negativem Brustkrebs geprüft. Anlässlich des SABCS 2016 wurden die aktuellen Daten einer offenen, einarmigen, multizentrischen Phase Ib/II-Studie zur Behandlung mit Eribulin in Kombination mit Pembrolizumab bei 95 Patienten mit metastasiertem, triple-negativem Brustkrebs vorgestellt. Die in dieser Studie eingeschlossenen Patienten wurden zuvor mit bis zu zwei Chemotherapielinien behandelt. Als primäre Endpunkte der Studie dienten in der Phase-I die Beurteilung der Sicherheit der Kombinationstherapie und in der Phase-II die objektive Ansprechrate. Als sekundäre Endpunkte wurden progressionsfreies Überleben, Gesamtüberleben und Dauer des Ansprechens gewählt.

 

Positive Daten

Eine Interimsanalyse von 39 auswertbaren Patienten, welche mit der Kombinationstherapie behandelt werden, zeigen eine Gesamtansprechrate von 33,3 %. Ein Patient hatte eine vollständige Remission, und zwölf Patienten zeigten partielle Remission. Darüber hinaus war die Gesamtansprechrate zwischen PD-L1-positiven und -negativen Kohorten vergleichbar. Die häufigsten therapiebedingten Nebenwirkungen (Häufigkeit höher oder gleich 35 %) bei der Kombinationstherapie waren Fatigue(74,4 %), Übelkeit (51,3 %), periphere Neuropathie (43,6 %), Neutropenie (38,5 %) und Haarausfall(35,9 %), wobei therapiebedingte Nebenwirkungen des Grades 3 und höher bei 66,7 % der Patienten beobachtet wurden. Die zwei am häufigsten beobachteten therapiebedingten Nebenwirkungen des Grades 3 und 4 waren Neutropenie (30,8 %) und Fatigue (7,7 %).

In einer offenen, einarmigen, multizentrischen Ib/II-Studie wurde  Eribulin in Kombination mit Pembrolizumab bei 95 Patienten mit metastasiertem Brustkrebs untersucht, die zuvor bis zu zwei Chemotherapielinien durchlaufen haben. Der primäre Endpunkt der Phase-II-Studie war die objektive Ansprechrate.

Sekundäre Endpunkte waren unter anderem das progressionsfreie Überleben, das Gesamtüberleben und die Dauer des Ansprechens. In dieser Studie waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse mit Schweregrad ≥ 3 Neutropenie (31 %) und Fatigue (8 %). Schwerwiegende (nicht tödliche) unerwünschte Ereignisse traten bei 36 % der Patienten auf. Unerwünschte Ereignisse, die zu einer Dosisreduktion führten, wurden bei 56 % der Patienten beobachtet.

 

Eribulin bei Brustkrebs

Jährlich wird bei mehr als 300.000 Frauen in Europa Brustkrebs diagnostiziert. Etwa jede Dritte entwickelt in der Folge die metastasierte Form der Krankheit. In diesem fortgeschrittenen Stadium breitet sich der Krebs über die Brust hinaus auf andere Körperteile aus.

Eribulin ist der erste Wirkstoff mit neuartigem Wirkmechanismus aus der Klasse der Halichondrin-ähnlichen Inhibitoren der Mikrotubuli-Dynamik. Strukturell handelt es sich bei Eribulin um ein vereinfachtes, vollsynthetisches Analogon von Halichondrin B, einem Naturprodukt, das aus dem Meeresschwamm Halichondria okadaiisoliert wird.

Eribulin hat eine antiproliferative Wirkung auf Krebszellen, indem es die Wachstumsphase der Mikrotubuli-Dynamik hemmt und letztendlich die Zellteilung verhindert und somit zum Zelltod führt. Darüber hinaus deuten präklinische und translationale Studien zu fortgeschrittenem Brustkrebs darauf hin, dass Eribulin eine signifikante Wirkung auf die Tumorbiologie und das Tumormikromilieu hat.

Die Europäische Kommission hat im Mai 2016 eine Änderung der Marktzulassung von Eribulin genehmigt. Demnach ist Eribulin nun auch für erwachsene Patienten mit nicht resezierbarem Liposarkom zugelassen, die wegen einer fortgeschrittenen oder metastasierten Tumorerkrankung eine Vortherapie mit Anthrazyklin (sofern sie geeignet war) erhalten haben.

 

Über Pembrolizumab

Pembrolizumab ist als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierenden) Melanoms bei Erwachsenen angezeigt.

Pembrolizumab ist zudem zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit PD-L1 exprimierenden Tumoren nach mindestens einer vorherigen Chemotherapie bei Erwachsenen angezeigt. Patienten mit EGFR- oder ALK- positiven Tumormutationen sollten vor der Therapie mit Pembrolizumab bereits eine für diese Mutationen zugelassene Therapie erhalten haben.

PEGPH20 (PEGylierte rekombinante humane Hyaluronidase) ist ein neues, intravenös verabreichtes Prüfpräparat, das auf den Abbau von Hyaluronsäure (HA), einer Hauptkomponente der extrazellulären Matrix, abzielt. Es könnte in der Lage sein, das Stroma in Tumoren mit hohen Hyaluronsäurekonzentationen umzubauen, um damit den Zugang und die Wirksamkeit von Chemotherapeutika zu verbessern.


Literatur:

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