Seit etwa einem Jahrzehnt ist Dasatinib als Therapie der chronisch myeloischen Leukämie und der akuten lymphatischen Leukämie zugelassen.
2005 erhielt Dasatinib (Sprycel – BMS-354825) den Status als »Orphan-Medikament«, zugelassen ist der sogenannte Tyrosinkinasehemmer für die Therapie der CML und Philadelphia-positiver ALL bei Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit zugelassen.
Multi-Kinase-Inhibition mit Dasatinib
Dasatinib hemmt die Aktivität der BCR-ABL-Tyrosinkinase, die Kinasen der SRC-Familie (SRC, LCK, YES, FYN), sowie weitere onkogene Kinasen wie c-KIT, Ephrin-Rezeptor-Kinasen (EPHA2) oder den PDGF-Rezeptor B, die bei CML überaktiv sind und zu abnormer Proliferation der Stammzellen im Knochenmark führen. Durch die Hemmung dieser Kinasen kann die Vermehrung von Leukämiezellen im Knochenmark mit CML und Ph+ALL gestoppt und die Normalisierung des Blutbilds erreicht werden.
In der Regel ist Imatinib bei Philadelphia-Chromosom-positiven Leukämien wirksam, es kann jedoch zu Rezidiven mit Imatinib-resistenten BCR-ABL-Mutationen kommen. Eine Studie – veröffentlicht im »New England Journal of Medicine« – untersuchte Dasatinib bei Patienten mit verschiedenen Phasen der CML oder Ph-positiver ALL, die Imatinib nicht vertrugen oder dagegen resistent waren. Dabei wurde die Substanz in 4-wöchigen-Therapiezyklen ein- oder zweimal oral verabreicht.
Bei einer mittleren Beobachtungszeit von 12 Monaten wurde ein komplettes hämatologisches Ansprechen bei 37 von 40 Patienten mit CML in der chronischen Phase erreicht. Ein weitgehendes hämatologisches Ansprechen wurde bei 31 von 44 Patienten mit CML in der akzelerierten Phase und bei Patienten mit CML in der Blastenkrise oder bei Patienten mit Ph-positiver ALL beobachtet.
Sicherheit von Dasatinib
Die häufigsten unter Dasatinib beobachteten Nebenwirkungen waren Fieber (9%), Pleuraergüsse (8%), Neutropenie (7%), Blutungen des Verdauungstrakts (6%), Pneumonie (6%), Thrombozytopenie (5%), Kurzatmigkeit (4%), Anämie (3%), Durchfall (2%), und Herzversagen (3%). Transaminasen und Bilirubin waren bei allen Patienten mit Grad 3/4 erhöht. Grad 3/4 Kalziummangel wurde bei allen Patienten beobachtet, konnte aber oft mit oralen Kalziumpräparaten kompensiert werden.
Ein Blutbild sollte in den ersten 2 Monaten der Therapie wöchentlich und danach mindestens monatlich durchgeführt werden. Den hämatologischen Nebenwirkungen konnte mit Therapieunterbrechung, Dosisreduktion oder Therapieabbruch begegnet werden, bei Patienten mit dauerhafter Myelosuppression konnten Wachstumsfaktoren eingesetzt werden.
Schwere Pleuraergüsse könnten Sauerstofftherapie oder Pleurapunktion erfordern, Flüssigkeitseinlagerungen können mit unterstützenden Maßnahmen wie Diuretika oder kurzzeitiger Gabe von Steroiden begegnet werden. Der Einsatz von Dasatinib wird sowohl bei der Empfängnis, als auch Schwangerschaft oder Stillzeit nicht empfohlen, da es den Fötus schädigen kann, weshalb eine wirksame Verhütung bei Mann und Frau empfohlen wird.
