Dienstag, April 16, 2024

Evolocumab gegen Atherosklerose

Unter dem PCSK9-Hemmer Evolocumab kam es in der GLAGOV-Studie zu einem Rückgang der Atherosklerose bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit.

Die Zugabe des PCSK9-Hemmer Evolocumab zu einer optimierten Statin-Therapie bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) kann zu einer Regression von Atherosklerose-Plaques führen. Die detaillierten Ergebnisse aus der Phase-III-Studie GLAGOV, einer Studie mit koronarer intravaskulärer Bildgebung, wurden im Rahmen der American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2016 vorgestellt und gleichzeitig im Journal of the American Medical Association publiziert (1).

GLAGOV-Studie: PCSK9-Hemmer Evolocumab bei optimierter Statin-Therapie

In der GLAGOV-Studie wurde mittels intravaskulärem Ultraschall (IVUS) zu Studienbeginn und in Woche 78 untersucht, ob Evolocumab bei Patienten, die bereits mit einer optimierten Statin-Therapie behandelt werden, über die weitere LDL-C-Senkung das atherosklerotische Plaque-Volumen in den Koronararterien verändern kann.1 Repatha® ist ein PCSK9-Hemmer der Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9) zur Behandlung bestimmter Patienten mit erhöhtem LDL (Low-Density Lipoprotein)-Cholesterin (LDL-C) (2).

„Herz-Kreislauf-Spezialisten führen seit einigen Jahren Studien mit bildgebenden Verfahren bei LDL-C-senkenden Therapien um die Verlangsamung der Atherosklerose-Progression zu messen. Die GLAGOV-Studie zeigt nun, dass die maximale LDL-C-Senkung unter Evolocumab im Vergleich zu Statinen alleine tatsächlich zu einer zusätzlichen Regression der koronaren Atherosklerose führt“, so Sean E. Harper, M.D., Executive Vice President der Forschungsabteilung von Amgen. „In der Tat trat bei fast zwei Drittel der Repatha®-Patienten in dieser Studie, von denen fast alle bereits bei Studienbeginn mit einer hoch- bis mittelintensiven Statin-Therapie behandelt wurden, eine Reduktion der Plaque-Last ein.“

Mit dem Nachweis, dass eine Behandlung mit Evolocumab zu einer statistisch hochsignifikanten Regression des nominalen Atherom-Volumens (PAV) führt, wurde in der Studie das primäre Ziel erreicht. Bei Patienten im Evolocumab-Arm ging das PAV um 0,95 % im Vergleich zu Studienbeginn zurück, verglichen mit einer Zunahme um 0,05 % vs. Baseline bei den Patienten, die eine optimierte Statin-Therapie plus Placebo erhielten (Evolocumab-Arm p<0,0001; Placebo-Arm p=0,78). Der Unterschied zwischen den beiden Vergleichsgruppen war statistisch hochsignifikant (p<0,0001). Darüber hinaus war die Zugabe von Evolocumab bei einem größeren Prozentanteil der Patienten mit einem PAV-Rückgang verbunden als bei den mit Placebo behandelten Patienten (64,3 % vs. 47,3 %; p<0,0001). Bei Studienbeginn erhielten 98 % der Patienten in beiden Behandlungsarmen eine hoch- bis mittelintensive Statin-Therapie (1).

Bei Patienten im Evolocumab-Arm ergab sich ein durchschnittlicher Rückgang des absoluten Atherom-Volumens (TAV, ein Maß für das Plaque-Volumen) um 5,8 mm³, verglichen mit 0,9 mm³ im Placebo-Arm (Evolocumab-Arm p<0,0001; Placebo-Arm p=0,45). Der Unterschied zwischen den beiden Vergleichsgruppen war statistisch signifikant (p<0,0001). Außerdem war die Zugabe von Evolocumab bei einem signifikant größeren Prozentanteil der Patienten mit einem TAV-Rückgang verbunden als bei der Zugabe von Placebo (61,5 % vs. 48,9 %, p=0,0002). (1)

„Ausgehend von früheren Studien mit Statinen wussten wir nicht, ob GLAGOV eine zusätzliche Plaque-Regression bei LDL-C-Spiegeln unter 60 mg/dl zeigen würde“, so Stephen J. Nicholls, M.D., Ph.D., Professor of Cardiology and Deputy Director, South Australian Health & Medical Research Institute, Adelaide, Australia. „Eines der überzeugendsten Ergebnisse der GLAGOV-Studie ist die fortgesetzte Plaque-Reduktion bei LDL-C-Spiegeln, die deutlich unter den üblicherweise anerkannten Schwellenwerten liegen.“

Bei Beginn der Studie lag der mittlere LDL-C-Spiegel in beiden Behandlungsgruppen bei 92,5 mg/ml. Während der 78-wöchigen Behandlung lag der zeitlich gewichtete durchschnittliche LDL-C-Spiegel im Repatha®-Arm bei 36,6 mg/dl, was einer Reduktion um 59,8 % entspricht, verglichen mit 93,0 mg/dl im Placebo-Arm. In Woche 78 betrug der Mittelwert des LDL-C im Evolocumab-Arm 29 mg/dl, entsprechend einem Rückgang um 68,0 % seit Studienbeginn; im Placebo-Arm lag der Mittelwert bei 90 mg/dl.(1)

In einer exploratorischen post-hoc Auswertung wurde das Niveau der Plaque-Reduktion ermittelt, das bei den 144 Patienten mit einem LDL-C-Spiegel unter 70 mg/dl bei Studienbeginn (dem niedrigsten therapeutischen Zielwert in den aktuellen internationalen Leitlinien) erreicht wurde. Diese Analyse ergab für die Patienten unter Evolocumab im Vergleich zu Placebo den größten Rückgang der Plaque-Last (Veränderung des PAV) vs. Baseline (-1,97 % vs. -0,35 %; p<0,0001). Des Weiteren trat in dieser Subgruppe bei mehr als 80 % der Evolocumab-Patienten eine Plaque-Regression (gemäß Veränderung des PAV) ein (81,2 % Evolocumab; 48,0 % Placebo; p<0,0001).(1)

In der GLAGOV-Studie wurden keine neuen Verträglichkeits-relevanten Signale identifiziert. Die Inzidenz der therapiebedingten unerwünschten Ereignisse war in beiden Gruppen vergleichbar (67,9 % Evolocumab; 79,8 % Placebo).(1)

Obgleich die Studie nicht darauf ausgelegt war, die Auswirkungen auf kardiovaskuläre Ereignisse zu untersuchen, ergab eine exploratorische Analyse, dass bestätigte schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse bei 12,2 % der mit Evolocumab behandelten Patienten und bei 15,3 % der Placebo-Patienten auftraten. Bei den bestätigten Ereignissen handelte es sich in der Mehrzahl um koronare Revaskularisierungsmaßnahmen (10,3 % Evolocumab; 13,6 % Placebo), gefolgt von Myokardinfarkt (2,1 % Evolocumab; 2,9 % Placebo). Alle anderen bestätigten kardiovaskulären Ereignisse betrafen ≤ 0,8 % der Patienten in jeder Behandlungsgruppe.(1)

Harper führte weiter aus: „Die überzeugenden Daten aus der GLAGOV-Studie beseitigen jeden wissenschaftlichen Zweifel, dass mit Repatha® eine Senkung des LDL-Cholesterins möglich ist und dass sich das auf den kritischen zugrundeliegenden Krankheitsprozess auswirkt. Es beunruhigt uns immer noch, dass Patienten trotz einer Therapieempfehlung durch ihren Arzt der Zugang zu Repatha® erschwert wird. Wir erwarten die Ergebnisse unserer Outcome-Studie FOURIER im ersten Quartal 2017 – auf deren Basis wir mit den Kostenträgern gemeinsam an einer Lösung arbeiten werden, um Patienten, die eine zusätzliche Senkung des LDL-C-Spiegels benötigen, den Zugang zu Repatha® zu erleichtern.“

Design der GLAGOV-Studie (1)

GLAGOV (GLobal Assessment of Plaque ReGression with a PCSK9 AntibOdy as Measured by IntraVascular Ultrasound, Globale Erfassung der Plaque-Regression unter einem PCSK9-Antikörper mittels intravaskulärem Ultraschall) ist eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studie, in der die Wirkung von Evolocumab auf das koronare Atheromvolumen bei 968 Patienten, nach klinisch indizierter Koronarangiographie und unter optimierter Hintergrundtherapie mit Statinen, untersucht wird.

Die Patienten mussten folgende Kriterien erfüllen: stabile Statin-Dosis seit mindestens vier Wochen, LDL-C ≥ 80 mg/dl oder zwischen 60 und 80 mg/dl plus ein schwerwiegender kardiovaskulärer Risikofaktor (definiert als nicht koronare atherosklerotische Gefäßerkrankung, Myokardinfarkt oder Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris in den vergangenen zwei Jahren oder Diabetes mellitus Typ 2) oder drei geringfügigere kardiovaskuläre Risikofaktoren (definiert als aktueller Tabakkonsum, Hypertonie, niedriges HDL-Cholesterin, familiäre Belastung mit frühzeitiger koronarer Herzkrankheit, hochsensitives C-reaktives Protein (hs-CRP) ≥ 2 mg/l oder Alter ≥ 50 Jahre bei Männern bzw. 55 Jahre bei Frauen).

Die Patienten wurden 1:1 in die zwei Behandlungsgruppen randomisiert und erhielten monatliche Injektionen mit 420 mg Evolocumab oder Placebo. Als optimierte Statin-Therapie war definiert: entweder mindestens 20 mg Atorvastatin täglich oder ein Äquivalent in einer Dosierung, mit der eine LDL-C-Reduktion gemäß regionaler Leitlinien erreicht wird. Für alle Patienten wurde eine hochwirksame Statin-Therapie (äquivalent zu 40 mg Atorvastatin täglich oder höher) empfohlen. Bei Patienten mit einem LDL-C > 100 mg/dl (2,6 mmol/l), die keine hochwirksame Statin-Therapie erhielten, musste der Prüfarzt attestieren, weshalb diese Dosierungen nicht geeignet waren.

Der primäre Endpunkt war die nominale Veränderung des PAV von Baseline bis Woche 78 im Vergleich zu Placebo, bestimmt mittels IVUS. IVUS ist ein hochauflösendes bildgebendes Verfahren, das die Quantifizierung von Atheromen in den Koronararterien erlaubt. Sekundäre Endpunkte waren u. a. PAV-Regression (jegliche Reduktion vs. Baseline); Veränderung des TAV zwischen Baseline und Woche 78; Regression (jegliche Reduktion vs. Baseline) des TAV. 

Über Repatha® – den PCSK9-Hemmer Evolocumab

Evolocumab ist ein vollhumaner monoklonaler Antikörper, der die Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9) hemmt.(2) PCSK9 ist ein Protein, das an den LDL-Rezeptor bindet und zu dessen Abbau führt. Dadurch reduziert es die Fähigkeit der Leber, das LDL-C, auch „schlechtes“ Cholesterin genannt, aus dem Blut zu entfernen. (3) Evolocumab wurde von Wissenschaftlern bei Amgen entwickelt und so konzipiert, dass es an PCSK9 bindet und es daran hindert, an die LDL-Rezeptoren auf der Leberzelloberfläche zu binden. In Abwesenheit von PCSK9 befinden sich mehr LDL-Rezeptoren auf der Leberzelloberfläche, über die das LDL-C aus dem Blut extrahiert werden kann. (2)

In der Outcome-Studie FOURIER (Further Cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk) wird untersucht, ob die Behandlung mit Repatha® in Kombination mit einer Statin-Therapie im Vergleich zur Gabe von Placebo plus Statin-Therapie das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit hohem Cholesterinspiegel und einer kardiovaskulären Vorerkrankung reduzieren kann.4 Die Rekrutierung der Studienteilnehmer wurde im Juni 2015 erfolgreich abgeschlossen. Erste Ergebnisse der 27.564 Studienteilnehmer umfassenden FOURIER-Studie werden im ersten Quartal des Jahres 2017 erwartet.

Evolocumab ist bereits in allen 28 EU-Mitgliedsstaaten sowie in Norwegen, Island, Liechtenstein, USA, Japan, Kanada, Australien und Kuwait zugelassen. Die Zulassungen in anderen Ländern stehen bevor.

 

Referenzen

  1. Nicholls SJ et al. JAMA. 2016; Online veröffentlicht am 15. November 2016. doi:10.1001/jama.2016.16951.
  2. Aktuelle Fachinformation Repatha®. Stand: September 2016.
  3. Abifadel M et al. Nat Genet. 2003;34:154-156.
  4. Sabatine MS et al. Am Heart J. 2016;173:94-101.
  5. Cardiovascular diseases (CVDs) fact sheet. World Health Organization. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/en/. Letzter Aufruf: November 2016.

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