Donnerstag, März 28, 2024

Diabetes und die endotheliale Dysfunktion im Fokus

Bei Diabetes fürchtet man auch die endotheliale Dysfunktion – vaskuläre Komplikationen und verminderte Kapazität der Gefäße zur Erweiterung.

Diabetes mellitus ist wegen seiner vaskulären Komplikationen gefürchtet. Gleichzeitig ist bekannt, dass Menschen mit Diabetes eine verminderte Kapazität der Gefäße zur Erweiterung (vasodilatorische) aufweisen, man nennt sA endo­theliale Dysfunktion. Welche Mechanismen führen zur endothelialen Dysfunktion und welche möglichen Wegbereiter einer Atherosklerose kann man unter anderem bei Patienten mit Diabetes identifizieren?



 

Das Endo­thel und seine wichtige Funktion in der Steuerung von vaskulären Vorgängen

Für lange Zeit galt das Endo­thel als bloße mechanische Auskleidung der Gefäßlumina, bis nach und nach seine eminent wichtige Funktion in der Steuerung von vaskulären Vorgängen sowohl in funktioneller, sehr wahrscheinlich auch in morphologischer Hinsicht, erkannt wurde.

Das Endothel regelt den Gefäßtonus, unterdrückt die Migration glatter Muskelzellen sowie die Aktivierung, Adhäsion und Migration von Monozyten. Weiters hat es Einfluss auf die lokale Homoestase von Gerinnung und Fibrinolyse. Im Zentrum dieses Geschehens steht das Molekül Stickstoffmonoxid (NO), das durch die endothelständige NO-Synthase (eNOS) aus der Aminosäure L-Arginin gebildet wird.

Hypoxie, aber auch rezeptorgesteuert über Acethylcholin sowie über Mechanosensoren, die auf Scherkräfte reagieren, sind die natürlichen Auslöser für die laufende Bildung von NO. Dieses gelangt durch Diffusion zu den glatten Muskelzellen der Media, in denen es über die lösliche Guanylatcyklase und Bildung von cyclischem GMP schließlich zur Dilatation des Gefäßes mit Abnahme des Widerstands und Zunahme des Flusses führt.



 

Die endotheliale Dysfunktion bei Diabetes viel häufiger

Der Begriff endo­theliale Dysfunktion (ED) beschreibt im Allgemeinen eine Verminderung der vasodilatatorischen Kapazität. Durch eine Reihe recht komplexer pathobiochemischer Vorgänge kommt es zu einer pathologischen mechanischen Antwort des Gefäßes auf gesetzte Stimuli. Grund dafür ist entweder eine verminderte NO-Produktion, eine verminderte NO-Verfügbarkeit oder beides.

Auch die Prostacycline sind für die ­Vasomotion von Bedeutung, so führt Prostacyclin selbst zu ­Vasodilatation, während Thromboxan vasokonstriktorisch wirkt.

Aus experimentellen Untersuchungen weiß man, dass zwischen Vasomotion und Atherosklerose ein Zusammenhang besteht. So zeigen eNOS-knock-out-Labornager eine beschleunigte Atherosklerose, während die Deletion des Thromboxan-Gens zur Abbremsung einer Atherosklerose führt. Insgesamt scheint ein Ungleichgewicht zwischen gefäßdilatierenden (NO, Prostacyklin) und -konstringierenden (Thromboxan, Endothelin-1) Faktoren für die Entstehung einer Endothelialen Dysfunktion von Bedeutung zu sein.

Der Diabetes mellitus (DM) ist wegen seiner vaskulären Komplikationen gefürchtet, die 2–4-mal häufiger auftreten als in einer nicht diabetischen Population. Gleichzeitig ist bekannt, dass Diabetiker eine endo­theliale Dysfunktion aufweisen. Sodass sich die Frage stellt, welche Mechanismen Anlass zu einer Endothelialen Dysfunktion geben und welche möglichen Wegbereiter einer Atherosklerose identifiziert werden können.

Die endotheliale Dysfunktion ist sowohl bei Diabetes Typ-II als auch bei Typ-I gegeben.

Eine endo­theliale Dysfunktion ist sowohl bei Typ-II-Diabetes (T2DM) als auch bei Typ-I-DM (T1DM) nachzuweisen. Die bloße Hyperglykämie führt zur vermehrten Bildung von Diacylglycerol. Dieses verbindet sich mit Bindungsstellen der Proteinkinase C (PK-C), Isoformen β1, β2 und δ, die dadurch aktiviert werden. Die aktive PK-C unterdrückt die Aktivierung der eNOS, fördert die Endo­thelin-1 (ET-1)-Expression, einen potenten Vasokonstriktor und aktiviert die NADPH-Oxidase (NOX), was zu vermehrter Bildung von Reactive Oxigen Species (ROS) führt. ROS reagieren mit NO unter Bildung von Peroxinitrit (ONOO–).

Dieses Molekül hat vielfältige negative Auswirkungen: Einerseits unterdrückt es durch Oxidierung des Co-Faktors Tetrahydrobiopterin die eNOS-Aktivität, andererseits führt es durch Veränderungen an der eNOS (uncoupeling of oxidase-reducatase domains) dazu, dass zumindest vorübergehend paradoxerweise eNOS selbst zur Quelle von ROS mutiert, die mit freiem NO wiederum Peroxinitrit bilden kann. Dieses Molekül hat auch im Prostacyclinsystem negative Auswirkungen durch Nitrierung der Tyrosinreste der Prostacyclinsynthase, was deren Aktivität mindert, wodurch weniger vasodilatierendes Prostacyclin gebildet wird. Gleichzeitig verbleiben Synthesevorstufen, wie PG H2, die den Thromboxan-Rezeptor aktivieren und zur Vasokonstriktion beitragen.




Faktoren, über welche die Protein-Kinase-C (PK-C) sich an funktionellen und morphologischen Veränderungen im Gefäßsystem beteiligt:

  • Unterdrückt die eNOS-Expression n Fördert die ET-1-Expression.

  • Aktiviert vaskuläre NADPH-Oxidase (NOX).

  • Fördert Expression von Adhäsionsmolekülen.

  • Aktiviert den Transformation Growth Factor β (TGF β).

  • Sie fördert die Expression des Connective Tissue Growth Factor (CTGF).

  • Zudem fördert sie die Expression von Typ IV und VI Kollagen.

  • Sie fördert Expression von Fibronectin und Laminin


Experimentell konnte an nicht-­diabetischen Probanden mit ursprünglich normaler endothelialer Funktion nach Unterdrückung der endogenen Insulinsekretion mittels Oktreoid und sechsstündiger Glucoseperfusor-induzierter Hyperglykämie eine endo­theliale Dysfunktion nachgewiesen werden.


Entstehungsfaktoren für endotheliale Dysfunktion

Beim T2DM kommen zur Hyperglykämie zusätzliche Faktoren bei der Entstehung der ED in Frage. So sind Insulinresistenz (IR) und die zumindest vorübergehende Hyperinsulinämie (HIS) ebenfalls für die Entstehung einer ED von Bedeutung. Die IR manifestiert sich bei der Signalübertragung in den Endothelzellen durch Störung entlang des PI3-Kinase (PI3-K)-Weges, der überwiegend für Stoffwechselvorgänge verantwortlich ist, während Vorgänge entlang des MAP-Kinase-Weges ungestört ablaufen.

Diese Diskrepanz der Insulin-Signalübertragung in den Endothelzellen entdeckten Forscher im Labor des Joslin Diabetes Center in Boston. Im Jahr 2000 haben sie das dann unter der Bezeichnung »selektive Insulinresistenz« publiziert. Als Beweis dafür konnte man im Tiermodell, die keine Insulinrezeptoren an den Endothelzellen haben (VENIRKO-mice), eine Abnahme des NO um 62% in den Transportarterien nachweisen.

Adipositas ist für die endotheliale Dysfunktion wegen der vermehrten Fettgewebsmasse wie Diabetes von Bedeutung.

Durch diesen Mechanismus werden nicht nur weniger NO, sondern gleichzeitig auch mehr proatherogene Moleküle wie Plasminogen Aktivator-1 (PAI-1), E-Selektion und ET-1 gebildet. Dafür spricht, dass die vasodilatatorischen Eigenschaften von Insulin bei Übergewichtigen oder T2DM mit IR verloren gehen. Und dass ET-1-Rezeptor-Antagonisten nur bei der IR zur Besserung der ED führen. Die HIS könnte durch Überstimulation des MAP-Kinase-Signalweges (bei gleichzeitig gehemmten PI3-K-Weg) diesen Befund weiter verstärken.

T2DM haben neben einer Hyperglykämie, IR und zumindest vorübergehender HIS sehr häufig auch eine Fettstoffwechselstörung. Zum bekannten labormäßigen Phänotyp mit hohen Triglyzeriden, niedrigem trigly­zeridreichen HDL-Cholesterin und kleinen dichten LDL-Cholesterin-Partikeln (in gewöhnlich annähernd normaler Konzentration) – was besonders bei T2DM mit visceraler Adipositas ausgeprägt ist – gehört auch eine höhere Konzentration an freien Fettsäuren (FFS). Diese sind ebenfalls in der Lage, die PK-C zu aktivieren, was sich negativ auf die Vasomotion auswirkt.

Auch die bei Adipositas vermehrte Masse an Fettgewebe ist für die endo­theliale Dysfunktion von Bedeutung, da sie zu einem proinflammatorischen Zustand führt. Die vom Fettgewebe abgegebenen Adipokine, wie der Tumor Nekrose Faktor α (TNF-α), sind nicht nur an der Entstehung der IR beteiligt, sondern auch durch Aktivierung der I κ B Kinase, die wiederum den Nucluar Faktor κ B (NFκ-B) aktiviert, einen Unterdrücker der eNOS, an den Pathomechanismen der endo­thelialen Dysfunktion beteiligt.



 

Endotheliale Dysfunktion messen

Man kann die endotheliale Dysfunktion mittels verschiedener Methoden messen. Und zwar im Hinblick auf Invasivität, Reproduzierbarkeit sowie Unabhängigkeit vom Befunder. Weiter mit der Möglichkeit zu Follow up, Reflexion der NO-Biologie sowie Prädiktivität für outcome. Das Prinzip der Messung besteht bei jenen Methoden, die die Biologie von NO wiedergeben darin, einen vasodilatatorischen Stimulus zu setzen und im Gefolge die Gefäßreagibilität entweder mittels hochauflösender Ultraschall-Linearsonde an einer Transportarterie (A. brachialis, A. radialis) zu messen oder mittels Verschlussplethysmographie Flussänderungen der Widerstandgefäße zu erfassen.

Als Stimulus für Vasomotion kann man entweder invasiv Acethylcholin intraarteriell verabreichen. Oder es kann durch suprasystolische Okklusion des Oberarmes mittels einer aufblasbaren Manschette über eine definierte Zeit die Flow-Mediierte Dilatation (FMD) erfasst werden. Für wissenschaftliche Zwecke stimuliert man in der Regel invasiv mit Acethylcholin und mißt mittels Verschlussplethysmographie. Klinisch weniger aufwändig ist die Messung der FMD mittels Ultraschall. Andere Messmethoden wie die Pulswellenanalyse (PWA), die Pulsconturanalyse (PCA) und die Puls­amplitudentonometrie (PAT) geben nur indirekt die NO Biologie wider. Deswegen erfordern sie daher eine spezielle Interpretation.



 

Statin- oder Glitazontherapie

Es stellt sich die Frage, ob die Messung der endo­thelialen Dysfunktion einen prädiktiven Wert für den Ausgang von Interventionen hat. Im Idealfall müsste eine Intervention wie beispielsweise eine Statintherapie in der Lage sein, die endo­theliale Dysfunktion zu revertieren. Zudem sollte sie auch die Endpunkte senken (und umgekehrt). Beziehungsweise müssten die Surrogat-Risikoparameter für Endpunkte, die für die Entstehung der endo­thelialen Dysfunktion verantwortlich gemacht werden, sich durch eine Intervention mit Verbesserung der endo­thelialen Dysfunktion selbst auch verbessern.

Dies trifft bei Diabetes allerdings nicht zu. Beispielsweise senkt eine Statintherapie bei Diabetes den Risikoparameter Cholesterin und in Studien auch die harten Endpunkte ganz signifikant, allerdings kann sie die endotheliale Dysfunktion nicht verbessern. Umgekehrt vermögen Glitazone bei Diabetes Typ-2 die endotheliale Dysfunktion auch ohne Reduktion der IR und Besserung der Glykämie zu revertieren. Für letzteren Befund dürfte die selektive (vaskuläre) IR verantwortlich sein. Andere Befunde, wie die Besserung der endo­thelialen Dysfunktion durch antihypertensive Behandlung oder Training, unterliegen komplexen Vorgängen die noch wenig verstanden werden.

 

Die endotheliale Dysfunktion im Fokus bei Diabetes gilt als Vorstufe zur Atherosklerose

Ungeachtet noch fehlender Erklärungen für so manchen Befund in der Forschung auch zu Diabetes bleibt die endotheliale Dysfunktion diese funktionelle Störung die Vorstufe zur Atherosklerose. Sodass als Therapieziele Gewichtsreduktion, Besserung der Glykämie und des Lipidstatus mit den Effekten einer Minderung der IR, Unterdrückung der PK-C Aktivität und Modifikation des Adipokin-Signaling ungebrochen bleiben. Pharmakotherapeutisch werden die Induktion endogener antioxidativer Systeme zur Unterdrückung der ROS und im Gefolge der Bildung von Peroxinitrit sowie der Einsatz von PK-C-Inhibitoren zu überlegen sein.




Literatur:

Hadi HA, Suwaidi JA. Endothelial dysfunction in diabetes mellitus. Vasc Health Risk Manag. 2007;3(6):853-76. PMID: 18200806; PMCID: PMC2350146.


Quellen:

Diabetes und ­die endotheliale Dysfunktion. Prim. Univ.-Prof. Dr. Mario Francesconi. MEDMIX 10/2008

http://care.diabetesjournals.org/content/34/Supplement_2/S285

https://www.hindawi.com/journals/ijvm/2012/569654/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2350146/

Related Articles

Aktuell

Steviosid: Eine revolutionäre Alternative zu Zucker

Mit seiner Süßkraft, die deutlich stärker ist als die von Zucker, hat Steviosid (ohne jegliche Kalorien) die Welt der Süßstoffe revolutioniert. Mit einer Süßkraft, die...
- Advertisement -

Latest Articles

Digital Detox: Der Weg zu einer besseren Männergesundheit

Die Entscheidung für einen Digital Detox ist ein Schritt hin zu bewussterem Leben und Arbeiten. In unserer heutigen, digital dominierten Welt ist es kaum noch...

Gartenmelde und seine Heilwirkung

Die Gartenmelde kommt in der Volksmedizin mit seiner diuretischen (harntreibenden) Heilwirkung als Brechmittel und als Abführmittel zum Einsatz. Gartenmelde ist ein vielseitiges Kraut in Küche...

Biosimilars in der Therapie der Psoriasis

Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von Biosimilars mit Original-Biologika für die Behandlung von Psoriasis lässt Fragen offen. Bei der Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Psoriasis...