Donnerstag, März 28, 2024

ARHGAP11B-Gen für unsere Gehirngröße verantwortlich

Das Gen ARHGAP11B ist für intensiveres Hirnwachstum verantwortlich und existiert nur im Menschen und unseren nächsten ausgestorbenen Verwandten.

Das Forscherteam von Prof. Dr. med. Wieland B. Huttner, Direktor und Gruppenleiter am Dresdner Max-Planck-Institut, konnte kürzlich in Zusammenarbeit mit dem Team um Svante Pääbo vom Max-Planck-Institut für evolutionäre Anthropologie in Leipzig zeigen, dass das Gen ARHGAP11B für intensiveres Hirnwachstum verantwortlich ist und nur im Menschen und den nächsten ausgestorbenen Verwandten, dem Denisova-Menschen und Neandertaler, mit ähnlich großem Gehirn war vorkommt – (nicht aber in Menschenaffen.

Durch den Einfluss von ARHGAP11B auf die Gehirnentwicklung vermehren sich Hirn-Stammzellen und führen zu einer größere Anzahl an Nervenzellen zu bilden, das Großhirn wächst. Dadurch können wir Menschen höhere kognitive Leistungen wie Sprechen oder Denken bringen.

 

Menschenspezifische Gen ARHGAP11B

Das menschenspezifische Gen ARHGAP11B entstand durch  Duplikation des ubiquitären Gens ARHGAP11A vor rund fünf Millionen Jahren, nachdem sich zwei Evolutionslinien voneinander getrennt hatten: eine führte zum modernen Menschen, dem Neandertaler und dem Denisova-Menschen, eine andere zum Schimpansen. Doch die rasante Zunahme der Gehirngröße setzte erst später ein, vor rund zwei bis 1,5 Millionen Jahren.

ARHGAP11B ist nicht nur an sich menschenspezifisch, es enthält auch eine Sequenz von 47 Aminosäuren, die in ARHGAP11A nicht vorhanden ist und ausschließlich im Menschen vorkommt. Diese besondere Sequenz entsteht beim Übersetzen der ARHGAP11B-DNA in das ARHGAP11B-Protein durch eine Verschiebung des sogenannten Leserasters. Das wiederum liegt daran, dass in der Boten-RNA von ARHGAP11B im Vergleich zu ARHGAP11A 55 Nukleotide fehlen.

Entgegen der ursprünglichen Annahme, dass die fehlenden 55 Nukleotide im Zuge der partiellen Genduplikation vor rund fünf Millionen Jahren verloren gingen, stellten Huttner und seine Doktorandin Marta Florio fest, dass diese 55 Nukleotide in der DNA des ARHGAP11B-Gens sehr wohl vorkommen und erst bei der Bildung der Boten-RNA von ARHGAP11B eliminiert werden.

Den Grund dafür fanden sie in einem winzigen Detail: Im Unterschied zu ARHGAP11A wurde in der ARHGAP11B-DNA an einer bestimmten Stelle ein einzelnes Basenpaar ausgetauscht – eine winzige Veränderung, denn der Mensch hat in seinem gesamten Genom immerhin weit über drei Milliarden Basenpaare. Aus einem C wurde ein G, und dieser punktuelle Austausch hat letztlich riesige Konsequenzen: Dadurch entsteht ein Signal, dass 55 Nukleotide bei der Bildung der ARHGAP11B Boten-RNA wegfallen und somit die menschenspezifische Sequenz von 47 Aminosäuren im ARHGAP11B-Protein gebildet wird.

 

Dramatischen Zunahme der Gehirngröße vor 1,5 Millionen bis rund 500.000 Jahren

Der Austausch eines einzelnen C durch ein G im ARHGAP11B-Gen dürfte sehr viel später erfolgt sein als die Entstehung des Gens selbst vor rund fünf Millionen Jahren, vermutlich irgendwann während der dramatischen Zunahme der Gehirngröße in der Linie zum Menschen im Zeitraum von vor 1,5 Millionen bis rund 500.000 Jahren. Um die Bedeutung des Basenpaar-Austausches für die Funktion von ARHGAP11B hinsichtlich der Vermehrung von Hirn-Stammzellen zu untersuchen, entwickelten die Dresdner Forscher eine archaische Variante des ARHGAP11B-Gens, so wie dieses vor rund fünf Millionen Jahren entstanden sein dürfte. Diese Genvariante ist mit der des modernen Menschen identisch, mit Ausnahme der Tatsache, dass anstelle von G das ursprüngliche C vorkommt.

Das Ergebnis: Dem archaischen ARHGAP11B-Protein fehlt die menschenspezifische Sequenz von 47 Aminosäuren, sowie – im Gegensatz zum modernen ARHGAP11B-Protein – die Fähigkeit, dafür zu sorgen, dass Hirn-Stammzellen sich vermehren.

Dass der Austausch lediglich eines einzelnen Basenpaars dafür gesorgt hat, dass sich Hirn-Stammzellen anders verhalten und vermutlich das Großhirn deutlich expandieren lassen, hat selbst das Forscherteam überrascht. “Diese winzige molekulare Veränderung dürfte riesige Auswirkungen gehabt haben – letztlich könnte diese Punktmutation entscheidend zur Expansion des Großhirns beigetragen haben und damit eine wesentliche Grundlage für das sein, was uns zum Menschen macht”, sagt Huttner. Punktmutationen sind nicht unüblich, doch im Fall von ARHGAP11B scheint der Vorteil so gravierend gewesen zu sein, dass sich diese genetische Variante in der Evolution des Menschen rasend schnell und dominant durchgesetzt hat.

Quelle: Max-Planck-Institut für molekulare Zellbiologie und Genetik, Dresden

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