Endogene Retroviren, die entweder als Viruspartikel oder über ihre Proteine wirken, beeinflussen die Nervenzellen im Zusammenhang mit Multipler Sklerose.
Humane endogene Retroviren (HERVs) sind uralte retrovirale Elemente, die vor mehreren Millionen Jahren in die menschliche Keimbahn eingedrungen sind. Sogenannte Retrotranspositionsereignisse verstärkten diese Sequenzen. Deswegen setzen sich heute ungefähr 8% des menschlichen Genoms aus diesen HERV-Sequenzen zusammen.
Welche Rolle Endogene Retroviren bei Multipler Sklerose spielen
Verschiedene Forschungen brachten Humane endogene Retroviren immer wieder mit Multipler Sklerose (MS) in Verbindung. MS ist eine demyelinisierende ZNS-Krankheit mit unbekannter Ätiologie, die verschiedene klinische Symptome wie sensorische, motorische und kognitive Störungen verursacht.
Pathophysiologisch ist die Multiple Sklerose durch Infiltration von Immunzellen, fokale Entzündung und Verlust von Myelinscheiden gekennzeichnet. Dadurch entstehen Läsionen der weißen und grauen Substanz sowie eine Hirnatrophie.
Die axonale Degeneration, die hauptsächlich, aber nicht ausschließlich während des Fortschreitens und späterer Krankheitsstadien zu beobachten ist, ist ebenfalls typisch und führt zu irreversiblen Defiziten.
Im Jahr 1989 entdeckte man eine Assoziation zwischen retroviralen Elementen und MS. Und zwar basierend auf der Analyse von primären leptomeningealen Zellkulturen, die aus MS-Patienten isoliert wurden. Während diese isolierten Viruspartikel ursprünglich als Multiple-Sklerose-assoziiertes Retrovirus (MSRV) bezeichnet wurden, konnte man später feststellten, dass MSRV tatsächlich Humane endogene Retroviren sind. Follow-up-Studien lieferten überzeugende Beweise dafür, dass die Aktivierung und Expression ansonsten ruhender HERV-W-DNA-Sequenzen und die anschließende Produktion des kodierten Hüllproteins (ENV) eine Immunantwort auslösen können.
Mittlerweile gibt es zahlreiche dafür, dass endogene retrovirale Elemente, die entweder als Viruspartikel oder über ihre Proteine wirken, Nervenzellen im Zusammenhang mit degenerativen ZNS-Erkrankungen beeinflussen. Früher nahm man an, dass sie in erster Linie an der Zelltransformation und Entzündung beteiligt sind. Dies lässt auf eine direkte Rolle dieser Elemente bei Gliazellen- und Nervenschädigungen schließen.
Das Protein Atrx im Fokus
Im Erbgut von Säugetieren gibt es viele Abschnitte, die nicht aktiv sind. Dazu zählen die sogenannten Retrotransposons, die im Verlauf der Evolution durch Retroviren ins Erbgut gekommen sind. Dabei regulieren einige der retroviralen Sequenzen benachbarte Gene. Hingegen müssen andere stillgelegt sein, da sie ansonsten negative Konsequenzen für die Genregulation und die Stabilität des Genoms haben. Schließlich könnte das die normale Entwicklung des Organismus beeinträchtigen. Wie diese Retrotransposons stillgelegt werden, ist bislang nicht vollständig geklärt. Eine Rolle spielt in diesem Zusammenhang das Atrx Protein.
Unter dem Strich besteht mehr als 50 Prozent des Genoms von Säugetieren aus stillgelegten Sequenzen. Diese stillgelegte Gensequenzen sind stark durch Heterochromatin verpackt, das aus DNA und Proteinen, darunter zu einem großen Teil Histone, besteht. Ist dieser Mechanismus gestört, kann das Krankheiten zur Folge haben.
Literatur:
Joel Gruchot, David Kremer, Patrick Küry. Neural Cell Responses Upon Exposure to Human Endogenous Retroviruses. Front. Genet., 11 July 2019 | https://doi.org/10.3389/fgene.2019.00655
Dennis Sadic, Katharina Schmidt, Sophia Groh, Ivan Kondofersky, Joachim Ellwart, Christiane Fuchs, Fabian J. Theis, Gunnar Schotta. Atrx promotes heterochromatin formation at retrotransposons. EMBO reports, Doi: 10.15252/embr.201439937
