Bei bestimmten gefährlichen Hirntumoren bei Kindern, den Medulloblastomen, gehört in 40 Prozent aller Fälle ein angeborener Gendefekt zu den Ursachen.
Bei einem bestimmten Typ von gefährlichen Hirntumoren bei Kindern, den Medulloblastomen, gehört in 40 Prozent aller Fälle ein angeborener Gendefekt zu den Ursachen der Krebserkrankung. Das zeigt eine aktuelle Genomanalyse von Wissenschaftlern des Hopp-Kindertumorzentrums (KiTZ), des Europäischen Laboratoriums für Molekularbiologie (EMBL) und zahlreichen Kollegen weltweit.
Eine besondere Rolle spielt dabei ein genetischer Defekt, der bei 15 Prozent dieser Kinder auftritt und dazu führt, dass die Produktion und der Abbau von Eiweißen aus dem Gleichgewicht geraten. Die Wissenschaftler vermuten jetzt, dass Störungen im Proteinhaushalt eine bislang unterschätzte Ursache auch bei anderen Tumorarten sein könnten.
Medulloblastom: zu den bedrohlichsten Hirntumoren bei Kindern zugehörig
Unter dem Strich gehören Medulloblastome zu den häufigsten bösartigen Hirntumoren bei Kindern. Vom Kleinhirn aus breiten sie sich in das umliegende Gewebe aus. Dabei können sie über die Gehirn-Rückenmark-Flüssigkeit dann auch in andere Bereiche des zentralen Nervensystems streuen. Wegen des schnellen Wachstums bleibt Ärzten nicht viel Zeit, nach einer passenden Therapie zu suchen.
Im Hopp-Kindertumorzentrum Heidelberg (KiTZ) sind die Ärzte darauf spezialisiert, die molekularen Eigenschaften kindlicher Krebserkrankungen zu charakterisieren. Und zwar um neben Standardtherapien weitere Behandlungsmöglichkeiten empfehlen zu können. Sowie neuartige, am Wirkmechanismus orientierte Therapien zu entwickeln.
Angeborener Genfefekt gehört zu den häufigen Ursachen
Gemeinsam mit Kollegen des EMBL und des Deutschen Konsortiums für Translationale Krebsforschung (DKTK) sowie des St. Jude Children´s Research Hospital in Memphis, USA, unternahmen die KiTZ-Wissenschaftler die bislang umfänglichste Gendefekt-Untersuchung bei Hirntumor beziehungsweise Medulloblastom.
Sie untersuchten das Genom und Tumorgenom von 800 Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen mit Medulloblastom. Und dann verglichen sie die genetischen Daten mit denen von gesunden Personen. Dabei stießen sie auf eine besonders auffällige erbliche Veränderung bei Kindern und Jugendlichen mit einem Hirntumor der Untergruppe Sonic Hedgehog-Medulloblastom.
Ein angeborener Gendefekt kann bei 15 Prozent dieser Patienten dazu führen, dass sie im Tumor das Protein Elongator Complex Protein 1 (ELP1) nicht mehr herstellen. Der Elongator Proteinkomplex ist daran beteiligt, dass Eiweiße nach Anleitung des genetischen Codes korrekt zusammengebaut und gefaltet werden.
Ohne ELP1, das zeigen die vorliegenden Ergebnisse, gerät ein großer Teil des Proteinhaushaltes durcheinander. „Besonders der Zusammenbau und die Faltung größerer Proteine funktioniert nicht mehr richtig. Und die Anhäufung dieser funktionslosen oder funktionsveränderten Proteine setzt die Zelle permanent unter Stress. Etwa Hunderte von Eiweißen sind auf diese Weise fehlreguliert. Darunter auch Proteine, die für die Nervenzell-Entwicklung wichtig sind“, erklärt KiTZ-Direktor Stefan Pfister, Abteilungsleiter im DKFZ und Experte für zielgerichtete Therapien im DKTK.
Eltern und Großeltern untersuchen
Die Forscher analysierten auch das Erbgut einiger Eltern und Großeltern und sie stellten zudem fest, dass der krebsauslösende ELP1-Gendefekt erblich ist. „Damit ist dies der bislang häufigste angeborene Gendefekt, der mit dem Medulloblastom in Zusammenhang gebracht werden konnte“, sagt Jan Korbel, Koautor der Studie vom EMBL.
Erstautor Sebastian Waszak ergänzt: „Die aktuellen Ergebnisse zeigen, dass etwa 40 Prozent der Kinder und Jugendlichen, die an einem Medulloblastom dieses Subtyps leiden, eine angeborene genetische Veranlagung dafür haben. Das ist deutlich höher, als wir bislang vermutet hatten.“
Erblich bedingte Ursachen für Tumoren wie ein angeborener Gendefekt im Vorfeld zu erkennen, kann helfen, die richtige Therapieentscheidung zu treffen. So lässt sich auch das Rückfallrisiko bei Kindern mit Krebs senken. „Beispielsweise können bei einer erblichen Veranlagung zu DNA-Brüchen, bestimmte Chemotherapien oder Strahlentherapie zu Sekundärtumoren führen. In solchen Fällen sollte man die erste Erkrankung nicht zu aggressiv behandeln“, sagt Stefan Pfister.
Literatur:
S. Waszak, G. Robinson, et al. Germline elongator mutations in sonic hedgehog medulloblastoma. In: Nature (Online Publication 1st April 2020). DOI: 10.1038/s41586-020-2164-5
Quellen: Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät Heidelberg
Hopp-Kindertumorzentrums (KiTZ), Kinderonkologische Einrichtung des Deutschen Krebsforschungszentrums, des Universitätsklinikums Heidelberg und der Universität Heidelberg
Europäisches Laboratorium für Molekularbiologie (EMBL)
